天然產物全合成實例

天然產物全合成實例第一頁，共三十七頁，2022年，8月28日本書經(jīng)過前13章的討論，無論是有機合成反應，還是合成路線設計的方法已介紹過了。最后一章，我們用3個天然產物全合成的實例，作為對前述知識綜合應用，使讀者更深人體會所學的知識。第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日11.1

除蟲菊酸的合成

除蟲菊酸[(+)-trans—chrysanthemicacid]是一種單萜酸，結構上是環(huán)丙烷上含有反式的取代基。

1950年左右，在非洲大量種植除蟲菊．并研究其作為殺蟲劑的機理。其主要有效成分除蟲菊素(pyrethrin)為下列化合物的酯類：第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日這類化合物的特點是：對害蟲擊倒力強．殺蟲作田快，廣譜性，易絳解，對高等動物及鳥類低毒，使用安全，因而不污染環(huán)境。日前市場上銷售的是這類化食物的類似物、如戊二烯擬除蟲菊酯(nes—methrin)、丙烯擬除蟲菊(a11etthrin)等都是化學合成的產品：第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日由于種植條件限制，除蟲菊酯的產量有限，有效成分的含量也較低、同時受結構上的影響，不耐光和熱，殘效期極短，長期以來僅作家庭衛(wèi)生殺蟲劑.

合成除蟲菊酯的關鍵也在于合成除蟲菊酸。有多種方法，例如：

〔1)以卡賓或硫的葉立德與雙鍵加成：第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日(2)利用有機金屬作為分子內親核性取代反應：(3)由α—鹵代環(huán)丁酮在堿處理下作Farvoskii重排反應：第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日(4)利用已知具有環(huán)丙烷結構的起始物

第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日以下為一條除蟲菊酸的合成路線第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日11.2

紫杉醇的合成

紫杉醇(taxol)是阿霉素和順鉑之后最熱點的新抗癌藥,已于1992年底被美國FDA批準作為抗晚期癌癥的新藥上市。紫杉醇在腫瘤的治療藥物種代表了一類新的、獨特的抗癌藥物.它的抗癌機制與其他的抗癌機制不同。它的主要作用是通過促進極為穩(wěn)定的微管聚合并阻止微管正常的生理性解聚，從而導致癌細胞的死亡,并抑制其組織的再生。第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日

紫杉醇是20世紀70年代初從短葉紅豆杉(Taxusbrevifolia)的樹皮中分離得到的。由于該樹是一種生長緩慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其樹皮中，其含量平均為0.015％、提取收率平均為0.01%。因此，為供試驗及臨床所需，必須砍伐，剝取樹皮,這必然破壞自然環(huán)境與生態(tài)平衡，并將導致資源枯竭。顯然后來從紅豆杉的草葉部分分離得到紫杉醇的前體槳果亦霉素3(baccatin)，以供半合成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不應求，限制了對它用于癌癥的治療研究。因此，為了增加紫杉醇的來源，世界各國都在加緊對紫杉醇及其衍生物的開發(fā)研究。由于紫杉醇是治療乳腺癌和卵巢癌的特效藥，目前的售價為140美元/30g左右，平均每例病人的治療費至少要2000一4000美元。第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日11.2.1

紫杉醇的發(fā)現(xiàn)及歷史l961年,美國北卡羅來納州三角研究所(RTI)的MonroeWall博士發(fā)現(xiàn)，西部紅豆杉樹皮的提取物在KB細胞株的試驗中顯示很強的細胞毒活性。1969年,他們分離到足夠量的活性物質一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分解為可結晶的兩個部分。通過對該兩個化合物即對溴苯甲酸衍生物(1)和雙碘乙酸酯衍生物(II)的X射線單結晶衍射分析．紫杉醇的結構得到最后確定。紫杉醇的結構研究結果于1971年首次發(fā)表.第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日

盡管紫杉醇顯示了良好的細胞毒活性．但有兩個缺點：一是來源有限，二是溶解度低。一定的水溶性對抗癌藥物是非常重要的，而紫衫醇幾乎完全不溶于水。正是這個原因使對紫杉醇的研究在隨后的10年中幾乎完全停頓。但是，紫杉醇促進小管蛋白聚合為對熱和鈣穩(wěn)定的微管、并以非共價鍵化學計量地與聚合的微管而不是與小管蛋白的亞基結合，從而可防止細胞分裂并促進細胞死亡。這一重大發(fā)現(xiàn)使得紫杉醇的研究成為藥物化學界研究的熱點。1978一1982年，美國對紫杉醇進行了大量的臨床前研究。同時紫杉醇的劑型這一非常困難的問題也得到了解決.第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日

紫杉醇的化學合成

由于漿果赤霉素III(baccabinIII)和l0—脫乙酰漿果亦霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相對較高，因而將其轉化為紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供應短缺的情況。盡管紫杉醇與漿果赤霉素的差別僅僅是一個簡單的?；磻?，但是由于漿果赤霉素進行酰化時，13位羥基周圍的立體位阻，使得反應較為困難。(1)由漿果赤霉素III(baccatin)的半合成第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日

Potier首先用肉掛酸對漿果赤霉素進行?；?，然后利用溫和羥基氨基化反應得到紫杉醇，盡管該反應的立體選則性和區(qū)域選擇性較差，但是，他們卻利用該反應從l0—脫乙酰漿果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日Taxotexe在某些試驗中顯示優(yōu)于紫杉醇的生物括性，該藥目前在法國進行臨休試驗.

紫杉醇的半合成研究與直接從植物提取紫杉醇的力法相比較主要有下面兩個優(yōu)點：①漿果亦霉素和10—脫乙酰漿果赤霉素在植物中的含量遠遠高于紫杉醇。從文獻上發(fā)表的結果來看，漿果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇的收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇側鏈具有很大的變化性。Taxotexe的合成就是一個很好的例子。這樣就有可能在將來發(fā)現(xiàn)更強活性的紫杉醇衍生物。第十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日

合成紫杉醇這一復雜的天然分子是有機合成化學家所面臨的挑戰(zhàn).全世界共有40多個一流的研究小組從事紫杉醇的全合成工作，主要分為兩種合成戰(zhàn)略：①線戰(zhàn)略，即由A環(huán)到ABC環(huán)和由C環(huán)到ABC環(huán)；②會聚戰(zhàn)略，即由A環(huán)和C環(huán)會聚合成ABC環(huán)：

(2)紫杉醇化學全合成第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日

1994年初．Holton和Nicolaou幾乎同時宣告紫衫醇的全合成獲得成功。他們的成功，標志著有機合成化學登上了一個新的臺階。

Holton采用了由A環(huán)到ABC環(huán)的線性合成戰(zhàn)略，以樟腦為原料，通過數(shù)步反應先形成在B環(huán)上帶有一個酮基的化合物，以便形成C環(huán)：第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日Nicolaou則采用非常簡明的合成戰(zhàn)略．僅用兩年就合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以Diels-Alder反應合成了A環(huán)，然后通過官能團改造形成第—個中間體化合物，另外一個中間體也是通過Diels-Alder反應由簡單原料合成而得到的。然后兩個中間體經(jīng)過幾步又合并成最后產物。第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日

盡管Holton和Nicolaou研究組相繼完成的紫杉醇全合成工作十分出色，但由于紫杉醇的合成路線太長而不會有商業(yè)價值。另外一些科學家仍在尋找其他的路線，第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日(3)紫杉醇的構效關系如圖114-1所示

第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日11.3

青蒿素的合成

青蒿素(artemisinin)是1972年我國科學工作者從中藥青蒿(菊科植物黃花蒿artemisiaanuuaL)中提山的具有高效、速效和低毒的抗瘧新藥。1976年測定了青蒿素的化學結構。它是一個含過氧基閉的新型倍半萜內酯，所包含的5個氧原子都排列在分子的同一側，從C12開始，經(jīng)C5到C6形成了一條C-O-C-OC-O-O-C的碳氧長鏈。原子間距是短長交替、有一個過氧基團：第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日在青蒿素約分子中，過氧基團的存在就是抗瘧活性所必需的、而C-O鍵的這種交替排列和它的抗瘧性也有一定的關系。從青蒿素中，分離得到12個倍半萜類化合物，均為一類新的杜松烷(cadinane)倍半花萜。其結構特點是A、B環(huán)為α-順式并聯(lián)，異丙苯與橋頭氫呈反式。第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日

青蒿素的化學合成因為青蒿素的分子是由過氧基團組成的一個縮酮內酯。經(jīng)反合成分折。烯醇甲醚與酮酸甲酯是合成的關鍵化合物，利用光氧化反應可把過氧基引入七員環(huán)的C6位，這是合成中的關鍵反應：第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日內(R)—香草醛出發(fā)的全合成：第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日

合成過程的最后．在甲醇溶液中以四碘四氯熒光素(rosebengal)為光敏劑，在-78度和高壓汞燈下通氧，接著用酸處理生成捕獲化合物。它用酸處理經(jīng)分子內醇酮和醇醛縮合并內酯化即得目標產物——青蒿素。最后兩步(r與s)產率為28%。第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日11.3.2

青蒿素的生物合成由于萜類化合物的生物合成途徑非常復雜，因而對于青蒿素這一類低含量的復雜分子的生物合成研究就更具復雜性。倍半萜內酯合成的限速步驟，一個是環(huán)化和折疊成倍半萜母核的過程，另一個為形成含過氧橋的雙倍半萜內酯過程。從Akhila等通過放射性元素示蹤法對青蒿素的生物合成途徑進行了研究，認為青蒿素的生物合成途徑如下圖所示:第三十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日第三十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日