Ⅳ期乳腺癌初始局部原發(fā)腫瘤外科治療問(wèn)題探究,腫瘤學(xué)論文

Ⅳ期乳腺癌初始局部原發(fā)腫瘤外科治療問(wèn)題探究,腫瘤學(xué)論文轉(zhuǎn)移性乳腺癌〔metastaticbreastcancer,MBC〕定義為腫瘤細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散至乳腺、胸壁及區(qū)域淋逢迎之外的乳腺癌[1].起始〔denovo〕MBC即為Ⅳ期乳腺癌；美國(guó)國(guó)家癌癥研究院〔NCI〕網(wǎng)站SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2020年最新報(bào)告顯示1975-2018年Ⅳ期乳腺癌約占5%;一項(xiàng)多中心研究顯示，我們國(guó)家新發(fā)乳腺癌人群中，2.4%為Ⅳ期乳腺癌；經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)比例更高層次[2].Ⅳ期乳腺癌屬于晚期乳腺癌；美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示Ⅳ期乳腺癌或MBC的5年存活率僅為25%.Ⅳ期乳腺癌屬于不可治愈的疾病，治療的目的在于延長(zhǎng)生存期、控制腫瘤負(fù)荷、減少腫瘤相關(guān)的異常感覺(jué)和狀態(tài)與并發(fā)癥；以及提高生活質(zhì)量[1].然而，局部外科治療能否有意義，能否初始外科切除原發(fā)灶，病人能否能夠從局部外科治療獲益，一直是學(xué)術(shù)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。本文將著重討論Ⅳ期乳腺癌初始局部原發(fā)腫瘤外科治療的相關(guān)問(wèn)題。1Ⅳ期乳腺癌局部外科治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.1回首性研究1.1.1總生存的影響已發(fā)表的樣本量最大的一項(xiàng)研究納入16023例病人，共9162例進(jìn)行了部分或全乳房切除術(shù)。未手術(shù)病人3年存活率為17.3%,手術(shù)切緣陰性的病人為35%,手術(shù)切緣陽(yáng)性的病人為26%〔P0.0001〕，手術(shù)病人明顯存在生存獲益[3].另一項(xiàng)較大樣本量的研究包括了來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的9734例Ⅳ期乳腺癌病人，結(jié)果顯示手術(shù)病人中位生存時(shí)間高于非手術(shù)病人〔P0.001〕[4].文獻(xiàn)[5-6]也得到了類(lèi)似的結(jié)論。Cady等[7]的研究是唯一一項(xiàng)配對(duì)研究，結(jié)果表示清楚手術(shù)的病人明顯存在總生存獲益〔P0.0001〕；但該研究最終將這種手術(shù)帶來(lái)的生存獲益主要?dú)w因于手術(shù)病人選擇偏倚和期別變化偏倚。Ruiterkamp等[8]的研究顯示，手術(shù)組和非手術(shù)組5年存活率分別為24.5%和13.1%〔P0.0001〕；多因素分析后，手術(shù)還是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。其在2018年的另一項(xiàng)研究也得到了同樣的結(jié)論[9].Pathy等[10]的一項(xiàng)樣本量為375例的研究顯示，手術(shù)組病人2年存活率明顯高于非手術(shù)病人，手術(shù)同樣是獨(dú)立的生存預(yù)后因素。Nguyen等[11]于同年的研究顯示，局部治療可增加初診Ⅳ期乳腺癌的生存獲益，聯(lián)合化療及內(nèi)分泌治療時(shí)作用更顯著。局部治療病人5年的總生存和局部無(wú)疾病進(jìn)展生存均高于未局部治療病人〔P0.001〕。2020年一項(xiàng)Meta分析共納入了15項(xiàng)回首性研究，結(jié)果證實(shí)原發(fā)腫瘤切除能夠獲得總生存獲益，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%,當(dāng)聯(lián)合全身治療及放療等綜合治療時(shí)獲益更為顯著[1].除上述陽(yáng)性研究結(jié)果外，也有研究提示原發(fā)腫瘤切除對(duì)總生存并無(wú)影響。Babiera等[12]的一項(xiàng)研究包括224例病例，華而不實(shí)82例接受了手術(shù)治療，中位隨訪(fǎng)時(shí)間32.1個(gè)月，僅存在延長(zhǎng)總生存的趨勢(shì)，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.12〕。除此之外，文獻(xiàn)[13-15]多因素分析結(jié)果都顯示手術(shù)對(duì)總生存無(wú)影響。然而，需要指出的是，這些研究病例數(shù)大多300例〔表1〕。1.1.2手術(shù)方式及手術(shù)切緣雖有一些證據(jù)表示清楚腋窩淋逢迎清掃可能存在提高獲益的傾向性，但Khan等[3]的多因素分析指出，手術(shù)方式、原發(fā)腫瘤大小、區(qū)域淋逢迎清掃范圍、腋窩淋逢迎轉(zhuǎn)移數(shù)均與病人預(yù)后無(wú)關(guān)；原發(fā)腫瘤手術(shù)、全身系統(tǒng)治療、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和轉(zhuǎn)移部位為預(yù)后相關(guān)因素；而且手術(shù)切緣陰性對(duì)病人3年存活率獲益較明顯；但切緣陰性的情況下，部分乳房切除術(shù)和全乳房切除術(shù)3年存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rapiti等[16]的研究包含300例病人，手術(shù)切緣陰性的病人比非手術(shù)病人的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%〔P=0.049〕；手術(shù)切緣陽(yáng)性的病人與非手術(shù)病人相比存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；分層分析后，這種風(fēng)險(xiǎn)降低僅在骨轉(zhuǎn)移的病人中愈加明顯〔P=0.001〕。Rao等[17]的單因素分析中提示，手術(shù)切緣陰性對(duì)無(wú)病生存有影響。Ruiterkamp等[8]的研究顯示在接受手術(shù)的病人中，保乳手術(shù)和全乳房切除術(shù)的病人總存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腋窩淋逢迎清掃亦與預(yù)后無(wú)關(guān)。Nguyen等[11]的研究在多因素分析后得出手術(shù)切緣陰性促進(jìn)總生存的結(jié)論。Lang等[18]的研究顯示，在接受手術(shù)的病人中，切緣陰性病人的無(wú)疾病進(jìn)展生存期大于切緣陽(yáng)性病人的無(wú)疾病進(jìn)展生存期，但總生存并無(wú)差異。腋窩淋逢迎手術(shù)〔前哨淋逢迎活檢術(shù)或腋窩淋逢迎清掃術(shù)〕僅存在有助于生存獲益的傾向〔P=0.06〕。1.1.3手術(shù)病人的選擇及其偏倚多項(xiàng)回首性研究對(duì)病人進(jìn)行了亞組分析，試圖尋找哪些亞組的病人最能從局部治療中獲益。Shien等[19]的研究顯示手術(shù)對(duì)于年輕病人存在生存獲益〔P=0.021〕，但卻沒(méi)有能提高老年病人的存活率〔P=0.665〕。Neuman等[20]的亞組分析顯示手術(shù)對(duì)于ER、PR陽(yáng)性或HER2受體陽(yáng)性病人有促進(jìn)生存的作用〔P=0.04〕，對(duì)于三陰性乳腺癌病人則無(wú)生存獲益。在Rashaan等[15]的研究中，盡管多因素分析結(jié)果顯示手術(shù)對(duì)總生存無(wú)影響。但手術(shù)在年輕病人〔50歲〕和無(wú)其他并發(fā)疾病的病人中存在明顯生存獲益。在Nguyen等[11]的研究中，局部治療獲益較高的特征包括年輕、全身狀態(tài)良好、ER陽(yáng)性，手術(shù)切緣陰性、單器官轉(zhuǎn)移、僅骨轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移病灶5處，這些亞組人群更傾向行初始局部治療?；厥仔匝芯恐饕嬖诘钠邪ú∪诉x擇偏倚和期別變化偏倚，選擇偏倚主要為病人選擇偏倚和治療選擇偏倚。手術(shù)與非手術(shù)病人在病人基本特征、腫瘤特性及綜合治療方面都存在差異。一些研究顯示，手術(shù)病人傾向于年齡小、原發(fā)腫瘤激素受體陽(yáng)性、HER2受體陽(yáng)性[4,6,8-9,11-14].在疾病狀態(tài)方面,手術(shù)病人傾向于全身狀態(tài)較好[8,11,18]、原發(fā)腫物較小[4,8,11-12,15,18,20]、淋逢迎受累較輕[11-13]、轉(zhuǎn)移病灶較少或單一器官轉(zhuǎn)移者[3,6,8-9,11,14,20],這種差異提示手術(shù)病人可能多數(shù)為腫瘤進(jìn)展緩慢、全身腫瘤負(fù)荷較低的病人，表示清楚這些病人本身可能就是預(yù)后較好的病人。在綜合治療方面，一些研究指出手術(shù)病人更傾向接受局部放療或全身系統(tǒng)治療，全身治療效果更好的病人更傾向于接受手術(shù)治療[8,12,14,17-18].這種聯(lián)合治療方案的施行或不同系統(tǒng)治療方案的選擇，可能因其治療選擇影響了病人的預(yù)后[17].1.2前瞻性研究TBCRC013是一項(xiàng)多中心前瞻性研究，該研究主要是評(píng)價(jià)手術(shù)治療對(duì)Ⅳ期乳腺癌病人的影響。研究者共納入了128例可供評(píng)估的病人，并將其分為2個(gè)隊(duì)列，A隊(duì)列112例，為原發(fā)腫瘤伴轉(zhuǎn)移的病人；B隊(duì)列16例，為在進(jìn)行原發(fā)腫瘤手術(shù)治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病人。本研究也納入了未經(jīng)治療的原發(fā)腫瘤的樣本以供分析，上述標(biāo)本來(lái)自于110例病人中。研究者采用Log-rank檢驗(yàn)、Kaplan-Meier檢驗(yàn)和Cox回歸分析來(lái)確定評(píng)估復(fù)發(fā)評(píng)分〔RS〕、至疾病進(jìn)展的時(shí)間〔TTP〕和總體存活率〔OS〕之間所存在的聯(lián)絡(luò)。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為25個(gè)月，在隊(duì)列A中，17例全身治療無(wú)效，華而不實(shí)3例在中位時(shí)間10.4個(gè)月時(shí)接受了姑息手術(shù)。隊(duì)列A中，全身治療無(wú)效組2年存活率為33%,有效組為94%〔P0.001〕。在隊(duì)列A全身治療有效組的94例病人中，39例進(jìn)行了擇期手術(shù)。假如僅觀(guān)察隊(duì)列A全身治療有效組，擇期手術(shù)與2年總生存無(wú)關(guān)〔手術(shù)vs.無(wú)手術(shù)：94%vs.92%,P=0.5〕。當(dāng)隊(duì)列B〔n=16〕和隊(duì)列A擇期手術(shù)病人〔n=39〕聯(lián)合分析時(shí)，原發(fā)腫瘤手術(shù)對(duì)提高2年總生存存在獲益〔96%vs74%,P=0.002〕[19].在與Ⅳ期乳腺癌手術(shù)治療相關(guān)的6項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中〔表2〕，僅印度和土耳其的研究當(dāng)前得到了早期研究結(jié)果。土耳其的研究〔MF07-01〕是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，主要目的是在初診Ⅳ期乳腺癌病人中，比照在全身治療前接受與不接受原發(fā)腫瘤局部治療的總生存差異。由外科醫(yī)生制定手術(shù)方案，局部治療包括全乳房切除術(shù)或保乳手術(shù)〔伴或不伴Ⅰ~Ⅱ水平腋窩淋逢迎清掃〕。保乳手術(shù)后均進(jìn)行全乳放療。由腫瘤內(nèi)科醫(yī)生制定全身治療方案，包括內(nèi)分泌治療和化療〔HER2受體陽(yáng)性病人參加曲妥珠單抗治療〕應(yīng)用于所有病人，在隨機(jī)入組后立即施行〔非手術(shù)組〕或原發(fā)腫瘤手術(shù)切除后施行〔手術(shù)組〕系統(tǒng)治療。手術(shù)組140例病人，非手術(shù)組138例；在54個(gè)月時(shí)，手術(shù)組存活率為35%,非手術(shù)組為31%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.24〕。僅在孤立性單發(fā)骨轉(zhuǎn)移的病人中，手術(shù)獲益明顯高于非手術(shù)組，也高于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的病人〔包括手術(shù)和非手術(shù)〕〔P=0.03〕[17].印度的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)主要研究局部治療對(duì)初診Ⅳ期乳腺癌病人的總生存影響，在初診Ⅳ期乳腺癌的病人中，應(yīng)用6個(gè)周期基于蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療后〔CT〕，客觀(guān)有效者隨機(jī)入組：局部治療組和非局部治療組。局部治療組的病人接受手術(shù)〔保乳手術(shù)或全乳房切除術(shù)聯(lián)合腋窩淋逢迎清掃〕加胸壁或乳房和淋逢迎放療。非局部治療組未接受手術(shù)和放療。所有有指征病人在末周期化療后均接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療。此研究共入組350例病人〔局部治療組173例，非局部治療組177例〕。局部治療組和非局部治療組中位總生存時(shí)間分別為18.8和20.5個(gè)月〔P=0.60〕；相應(yīng)的2年存活率分別為40.8%和43.3%.根據(jù)年齡、ER狀態(tài)、HER2狀態(tài)、轉(zhuǎn)移病灶部位和數(shù)目進(jìn)行調(diào)整后，局部治療組和非局部治療組總生存無(wú)明顯差異〔P=0.98〕[14].印度、土耳其隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究均提示Ⅳ期乳腺癌，局部手術(shù)切除并沒(méi)有總生存獲益。然而，上述兩項(xiàng)研究中最大例數(shù)僅為350例，而且至今沒(méi)有能在正式雜志上發(fā)表。2Ⅳ期乳腺癌的局部外科治療相關(guān)指南與共鳴當(dāng)前，國(guó)際上對(duì)于Ⅳ期乳腺癌的局部外科治療尚無(wú)明確統(tǒng)一的臨床共鳴。NCCN指南〔2021年第2版〕在文字講明部分指出：對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，NCCN專(zhuān)家組推薦的主要治療措施是保存原發(fā)腫瘤的全身性的治療；對(duì)于那些需要緩解異常感覺(jué)和狀態(tài)或即將出現(xiàn)并發(fā)癥，如皮膚潰瘍，出血和疼痛病人，在初步治療后可考慮手術(shù)治療。手術(shù)應(yīng)在保證腫瘤局部完全獲得去除，而其他轉(zhuǎn)移灶不會(huì)立即威脅生命的情況下進(jìn)行。另外，放射治療可作為手術(shù)替代。通常這樣的手術(shù)需要乳腺外科醫(yī)生和整形外科醫(yī)生合作以提供最佳的腫瘤控制和傷口閉合。歐洲腫瘤學(xué)校〔ESO〕-歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)〔ESMO〕晚期乳腺癌國(guó)際共鳴指南〔ABC2〕以為初診Ⅳ期乳腺癌手術(shù)切除原發(fā)腫瘤真正意義尚不明確，手術(shù)不作為常規(guī)手段，但可根據(jù)詳細(xì)問(wèn)題詳細(xì)分析，選擇適宜的病人[21].日本乳腺癌協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南〔2020〕指出，對(duì)于某些Ⅳ期乳腺癌，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤可能控制局部異常感覺(jué)和狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，但是手術(shù)對(duì)Ⅳ期乳腺癌的生存獲益證據(jù)缺乏，須慎重考慮[22].(中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范〔2020版〕〕中講明手術(shù)在初治為Ⅳ期乳腺癌中的價(jià)值還不明確。只要當(dāng)全身藥物治療獲得很好的療效時(shí)，才可考慮姑息性的局部治療，以穩(wěn)固全身治療的效果[23].3分析與建議由于存在遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，Ⅳ期乳腺癌主要應(yīng)以全身綜合治療為主；局部外科治療為輔的主體治療策略。盡管基于生存獲益與否不確定，NCCN指南并不推薦起始原發(fā)病灶的切除；然而筆者以為對(duì)于Ⅳ期乳腺癌，十分是在當(dāng)前沒(méi)有明確結(jié)論的前提下，應(yīng)采用個(gè)體化的處理原則，即對(duì)于初始評(píng)估可完全切除的單發(fā)原發(fā)病灶，甚至存在較輕的轉(zhuǎn)移性區(qū)域淋逢迎，在全身狀態(tài)允許的情況下，并在征詢(xún)本人和家屬同意的基礎(chǔ)上，能夠?qū)Β羝谌橄侔┑脑l(fā)病灶和/或區(qū)域淋逢迎進(jìn)行外科姑息性切除；其理由如下：〔1〕大宗樣本的回首性研究已經(jīng)明確顯示，切除原發(fā)灶能夠獲得生存獲益，其結(jié)論質(zhì)疑主要來(lái)自回首性研究的選擇性偏倚。假如按選擇性偏倚的標(biāo)準(zhǔn)選擇適當(dāng)?shù)蘑羝谌橄侔┎±中g(shù)，是能夠獲得相應(yīng)結(jié)論，即生存獲益的?！?〕現(xiàn)有的兩項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果均來(lái)自于缺乏400例樣本數(shù)的隊(duì)列研究，尚缺乏以推翻上萬(wàn)例的大樣本的回首性研究結(jié)論。〔3〕即使局部外科治療不能帶來(lái)生存獲益，局部治療仍有重要的臨床意義；而且，對(duì)于一個(gè)已經(jīng)存在遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌，不能苛求局部治療一定能帶來(lái)生存獲益?！?〕晚期乳腺癌的治療目的在于延長(zhǎng)生存期、控制腫瘤負(fù)荷、減少腫瘤相關(guān)的異常感覺(jué)和狀態(tài)與并發(fā)癥；以及提高生活質(zhì)量；顯然外科治療能夠明確到達(dá)后3/4的治療目的?！?〕切除原發(fā)灶，控制腫瘤負(fù)荷，有利于系統(tǒng)治療集中處理轉(zhuǎn)移灶?！?〕切除原發(fā)灶，能夠比空芯針活檢獲得更完好的腫瘤生物學(xué)信息。〔7〕無(wú)論全身綜合治療能否有效，原發(fā)灶的切除均可延緩、甚至避免局部腫瘤破潰給病人帶來(lái)的生活質(zhì)量問(wèn)題?！?〕切除原發(fā)病灶，會(huì)給病人帶來(lái)宏大的正面的心理影響，使病人樹(shù)立戰(zhàn)勝腫瘤的自信心。4結(jié)束語(yǔ)Ⅳ期乳腺癌屬于晚期乳腺癌，屬于不可治愈的疾病。原則上，Ⅳ期乳腺癌主要應(yīng)采用全身綜合治療為主、局部外科治療為輔的主體策略。局部外科治療能否獲得生存獲益，當(dāng)前尚無(wú)定論，大宗病例的回首性研究?jī)A向于手術(shù)對(duì)初診Ⅳ期乳腺癌可帶來(lái)生存獲益，但存在選擇性偏倚和其