Ⅰ期臨床試驗(yàn)的要點(diǎn)與現(xiàn)場核查及相關(guān)注事項-呂媛

Ⅰ期臨床試驗(yàn)的要點(diǎn)與現(xiàn)場核查及相關(guān)注事項

呂媛北京大學(xué)臨床藥理研究所1醫(yī)學(xué)的進(jìn)步是以研究為基礎(chǔ)的，這些研究在一定程度上最終有賴于以人作為受試者的試驗(yàn)

。

－－《赫爾辛基宣言》

一期臨床研究內(nèi)容3主要內(nèi)容一、

I期臨床研究的基本要點(diǎn)二、I期臨床研究的軟件和硬件要求三、現(xiàn)場檢查注意事項4I期臨床研究定義新藥試驗(yàn)的起始期，包括耐受性試驗(yàn)、藥代動力學(xué)研究、藥物相互作用、各種影響因素等。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。根據(jù)藥物類別不同，I期臨床研究的內(nèi)容不同必須在SFDA規(guī)定的國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)（Ⅰ期）進(jìn)行5

I期臨床試驗(yàn)要點(diǎn)

新藥臨床研究的起始階段

健康人體

從絕對安全的初始劑量開始目的：

1）考察人體對該藥的耐受性；

2)了解ADME3)確定臨床試驗(yàn)的安全劑量；4）確定合理給藥方案；

5）其他：依研究內(nèi)容而定6新藥I期臨床研究的內(nèi)容

體現(xiàn)藥物特點(diǎn):耐受性（單劑、多次）；藥代一般藥代（單劑、多次）；影響因素：如性別、人種吸收（如食物）、分布、代謝（代謝途徑、代謝產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物活性、毒性，代謝產(chǎn)物的定量分析和物料平衡）、排泄；群體藥代（老年、青年、少年等）；特殊人體藥代（肝腎功能受損）；患者藥代；7PK/PD（健康人、患者）；心臟QT間期影響；血生化影響；免疫系統(tǒng)影響；藥物相互作用；等等8新藥I期臨床研究的內(nèi)容I期臨床研究項目的時間順序第一階段（開始人體暴露）；

耐受性研究和藥代研究，PK/PD等確定健康人體耐受劑量、吸收、性別、食物影響等第二階段（健康人體）

藥物相互作用、QTc/血生化/免疫影響、PK/PD、群體藥代、體內(nèi)過程、代謝產(chǎn)物、酶底物等第三階段（患者體內(nèi)）

PK/PD、不同肝腎功能PK、患者藥代、患者的群體藥代等9I期臨床試驗(yàn)工作程序第一部分倫理申請1．接到藥政管理當(dāng)局(SDA)下達(dá)的批件2．閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)確定評價劑量3.制定I期臨床試驗(yàn)方案、CRF、IF4．呈報倫理委員會審批5.簽訂合同6．接收試驗(yàn)用藥7.開始臨床研究10第二部分．試驗(yàn)準(zhǔn)備工作招募志愿受試者準(zhǔn)備知情同意書準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖血藥濃度監(jiān)測方法標(biāo)準(zhǔn)化考核I期病房準(zhǔn)備（監(jiān)護(hù)、急救、觀察等）制定SOP，試驗(yàn)進(jìn)度計劃11第三部分試驗(yàn)進(jìn)行受試者簽署知情同意書篩選志愿受試者合格受試者隨機(jī)分組

按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計劃進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)及時填寫CRF第四部分試驗(yàn)結(jié)束數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析總結(jié)報告12方案

研究目的（主要、次要）研究設(shè)計

志愿者選擇（入選、排除）劑量確定研究治療研究分配藥物供應(yīng)（劑型和包裝、準(zhǔn)備和發(fā)放、藥物服用、依從性）藥物儲存和清點(diǎn)伴隨用藥13試驗(yàn)方法試驗(yàn)藥物、試劑儀器設(shè)備研究程序（篩選、研究周期）PK樣本的采集和分析（PK）志愿者退出評價（耐受性、PK、安全性、BE）不良事件報告（定義、報告期限、嚴(yán)重程度、SAE報告、因果關(guān)系）數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計學(xué)方法（樣本量、分析人群、PK、BE、安全性）14質(zhì)量控制和保證數(shù)據(jù)處理分記錄保存（CRF/電子數(shù)據(jù)記錄、檔案）倫理（IRB/IEC）實(shí)驗(yàn)研究的倫理指導(dǎo)IF參考文獻(xiàn)縮寫15I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計時的具體考慮1．單次耐受性試驗(yàn)?zāi)康?/p>

獲得藥物人體安全性的最基本信息，為后期的試驗(yàn)提供相對安全的劑量范圍。受試者一般為健康志愿者，男女各半?？赡苡刑厥饣蚱渌拘宰饔玫乃幬?，或?qū)γ庖呦到y(tǒng)等有較強(qiáng)影響的藥物，可以根據(jù)藥物的具體情況，選擇適宜的志愿者。16劑量：

①最低劑量：人的預(yù)期常規(guī)治療劑量的1/5-1/10；兩種敏感動物L(fēng)D50的1/600、毒性劑量的1/60和EDmin的1/60；據(jù)NOAELS計算最大推薦人體起始劑量等。

②最大劑量：可根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的臨床最大耐受劑量；動物長毒試驗(yàn)致中毒癥狀或臟器可逆性損害劑量的1/10，并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。動物長毒試驗(yàn)中最大耐受量的1/5~1/2等。17分組設(shè)若干劑量組（依藥效和毒性而定）。一般至少設(shè)5組，每組6－8人。各組應(yīng)另有若干名受試者接受安慰劑，特別是關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組。給藥由低向高劑量遞增進(jìn)行。前一劑量組研究結(jié)束，且未顯示不能接受的AE時，方可進(jìn)入下一劑量組試驗(yàn)。每名受試者只能接受一個劑量的試驗(yàn)，不得對同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥，不得多個劑量組同時進(jìn)行。如在遞增至設(shè)定的最大劑量時無臨床不能接受的任何不良反應(yīng)發(fā)生，則可結(jié)束耐受性試驗(yàn)。

18如尚未達(dá)到設(shè)定的最大劑量時已出現(xiàn)不能接受的不良反應(yīng)時，則應(yīng)中止耐受性試驗(yàn)。此時，前一組劑量即為耐受劑量。觀察指標(biāo)

常規(guī)項目，依藥物特點(diǎn)而定觀察時間受試前1日，給藥后一定時間內(nèi)的時間點(diǎn)。當(dāng)出現(xiàn)AE或Lab檢查等異常時，需追蹤至AE消失以及Lab檢查等恢復(fù)正常為止。192.PK目的

闡明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，

為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。受試者8-12例，男女各半。選擇條件類似耐藥性研究劑量確定耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的若干個劑量.

中間的劑量應(yīng)與臨床單次劑量相同或相近.幾個劑量間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系20隨機(jī)方法

拉丁方等采血點(diǎn)

據(jù)半衰期等確定。一般為：分布相或吸收相取3－4點(diǎn)，平衡相取2－3點(diǎn)，消除相4－6點(diǎn)，共計9－13點(diǎn)。樣本測定方法學(xué)要求精確度、重復(fù)性、靈敏度、回收率、特異性、穩(wěn)定性等數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計3.其他研究（略）21總結(jié)報告應(yīng)提供：研究設(shè)計與研究方法測試方法及條件儀器與試劑方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果血濃度，尿濃度與尿累積排出百分率藥代動力學(xué)參數(shù)值。對所得藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對II期臨床試驗(yàn)方案提出建議。方法學(xué)報告樣品分析報告統(tǒng)計報告22I期臨床研究的軟件和硬件要求23硬件設(shè)備—房間研究病房藥代/藥效實(shí)驗(yàn)室病房生物樣品處理室重癥監(jiān)護(hù)室生物樣品貯藏室藥品準(zhǔn)備室

數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計室采血室藥代/藥效質(zhì)保室樣本處理室

生物樣品測試室受試者談話室

稱量室受試者娛樂室研究者辦公室中心監(jiān)護(hù)室醫(yī)生辦公室質(zhì)控室和監(jiān)察室值班室受試者私人物品寄物室（柜）24一期病房25硬件設(shè)備—房間研究病房藥代/藥效實(shí)驗(yàn)室病房生物樣品處理室重癥監(jiān)護(hù)室生物樣品貯藏室藥品準(zhǔn)備室

數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計室采血室藥代/藥效質(zhì)保室樣本處理室

生物樣品測試室受試者談話室

稱量室受試者娛樂室研究者辦公室中心監(jiān)護(hù)室醫(yī)生辦公室質(zhì)控室和監(jiān)察室值班室受試者私人物品寄物室（柜）27硬件條件—儀器設(shè)備病房：基本搶救設(shè)備：呼吸機(jī)、轉(zhuǎn)運(yùn)呼吸機(jī)、氧氣、除顫儀、心電監(jiān)護(hù)儀、負(fù)壓裝置或吸引器等基本儀器設(shè)備：血壓計、心電圖機(jī)、輸液泵、冰箱、冰柜、離心機(jī)、同步時鐘、電腦、備用電源、溫度記錄儀等其他儀器設(shè)備：搶救車、藥品柜、文件柜、治療車、身高體重儀等急救藥品……28病房

30硬件條件—儀器設(shè)備PK實(shí)驗(yàn)室LC-MS/MSHPLCGC樣本測定所需其他儀器設(shè)備：冰箱、低溫冰柜、天枰、離心機(jī)、低溫離心機(jī)進(jìn)樣器、氮吹儀、溫度記錄儀等安全防護(hù)設(shè)施、應(yīng)急設(shè)施和急救設(shè)施：生物安全柜、通風(fēng)櫥、噴淋設(shè)備等……軟件要求—人員一支領(lǐng)會GCP精神、掌握I期臨床試驗(yàn)研究技術(shù)規(guī)范的分析人員和臨床醫(yī)師的專業(yè)隊伍。QA:獨(dú)立于病房、實(shí)驗(yàn)室、試驗(yàn)；試驗(yàn)病房：病房負(fù)責(zé)人、醫(yī)生、護(hù)士及其他工作人員。所有人員應(yīng)具備與承擔(dān)工作相適應(yīng)的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過臨床藥理學(xué)專業(yè)知識和技能、《GCP》培訓(xùn)。33軟件要求—病房人員（一）病房負(fù)責(zé)人：執(zhí)業(yè)醫(yī)師，醫(yī)學(xué)本科或以上學(xué)歷、高級技術(shù)職稱、五年以上臨床試驗(yàn)實(shí)踐和管理經(jīng)驗(yàn)，組織過藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)。（二）醫(yī)生：執(zhí)業(yè)醫(yī)師，醫(yī)學(xué)本科或以上學(xué)歷、一年以上的臨床工作經(jīng)驗(yàn)，接受過急診和急救方面的培訓(xùn)。（三）護(hù)士：執(zhí)業(yè)護(hù)士，中?；蛞陨蠈W(xué)歷、一年以上臨床工作經(jīng)驗(yàn)，接受過急診和急救方面的培訓(xùn)；至少一名護(hù)士應(yīng)具有重癥監(jiān)護(hù)室工作的經(jīng)驗(yàn)。34實(shí)驗(yàn)室：負(fù)責(zé)人、分析負(fù)責(zé)人及其他實(shí)驗(yàn)人員。具備與承擔(dān)工作相適應(yīng)的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過臨床藥理學(xué)專業(yè)知識和技能、《GCP》培訓(xùn)。（一）實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人：相應(yīng)專業(yè)本科或以上學(xué)歷、高級技術(shù)職稱，能有效組織、指導(dǎo)和開展臨床試驗(yàn)生物樣本分析工作，并對分析結(jié)果和分析報告負(fù)責(zé)。（二）分析負(fù)責(zé)人具體負(fù)責(zé)某項臨床試驗(yàn)生物樣本的分析工作，具備相應(yīng)專業(yè)本科或以上學(xué)歷，兩年以上臨床生物樣本分析工作經(jīng)驗(yàn)，能夠獨(dú)立進(jìn)行臨床生物樣本分析方法的建立和驗(yàn)證。35軟件要求—實(shí)驗(yàn)室人員軟件要求—QC與QA質(zhì)量保證部門--內(nèi)部質(zhì)控質(zhì)量保證部門應(yīng)制定完善的工作制度，獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量保證工作，并做好監(jiān)控記錄。質(zhì)量保證部門應(yīng)針對人員資質(zhì)、儀器設(shè)備狀態(tài)、試驗(yàn)設(shè)施和環(huán)境、管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等進(jìn)行定期或不定期的系統(tǒng)稽查，針對試驗(yàn)項目或關(guān)鍵操作進(jìn)行有計劃或臨時性稽查。發(fā)現(xiàn)問題及時提出改進(jìn)措施，并做好記錄。36軟件要求—管理制度藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室應(yīng)在遵循所在機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)有關(guān)管理制度的前提下，完善和細(xì)化專業(yè)內(nèi)部的管理制度。Ⅰ期臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度質(zhì)量管理制度人員培訓(xùn)制度儀器設(shè)備管理制度試驗(yàn)病房管理制度實(shí)驗(yàn)室管理制度……。37軟件要求—SOP根據(jù)自身專業(yè)特點(diǎn)制定一系列標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或技術(shù)規(guī)范。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或技術(shù)規(guī)范涉及的內(nèi)容包括（但不限于）：管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或技術(shù)規(guī)范的起草、修改、審核、批準(zhǔn)、保存，各類Ⅰ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計，知情同意書的設(shè)計，病例報告表的設(shè)計，給藥劑量和方案的確定，受試者的招募、篩選、臨床監(jiān)護(hù)，急診、急救，重要和常用的臨床操作，不良事件或嚴(yán)重不良事件的觀察、記錄、處理和報告，儀器設(shè)備的操作，生物樣本的采集、保存和處理，分析方法的建立和驗(yàn)證，數(shù)據(jù)的管理和統(tǒng)計分析，試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)和報告，試驗(yàn)資料的保存和歸檔等。38I期臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證臨床試驗(yàn)前（QA對SOP執(zhí)行情況進(jìn)行確認(rèn)并簽字）申辦方提供有關(guān)文件SOP研究者和申辦方制定給藥方案CRF表的SOP申請倫理委員會的SOP試驗(yàn)啟動前培訓(xùn)的SOP接待監(jiān)查員的SOP受試者招募的SOP受試者知情同意的SOP分析方法建立的SOP試驗(yàn)用品準(zhǔn)備的SOP……I期臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證臨床試驗(yàn)中（QA對SOP執(zhí)行情況進(jìn)行確認(rèn)并簽字）受試者入住I期病房的SOP護(hù)士給藥的SOP受試者監(jiān)護(hù)的SOP樣品采集的SOP樣品處理的SOPADR上報的SOP……I期臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證3.臨床試驗(yàn)后（QA對SOP執(zhí)行情況進(jìn)行確認(rèn)并簽字）試驗(yàn)總結(jié)報告書寫的SOP試驗(yàn)材料交付申辦方的SOP試驗(yàn)文件歸檔的SOP樣品保存的SOP……現(xiàn)場核查和相關(guān)注意事項軟件組織機(jī)構(gòu)人員組成資質(zhì)SOP和制度儀器管理和維修記錄檔案42硬件病房基本設(shè)施搶救、監(jiān)護(hù)設(shè)備PK室條件具體項目情況文件IF、CRF等等1.機(jī)構(gòu)核查—認(rèn)證中心；2.項目核查：SFDA現(xiàn)場核查和相關(guān)注意事項房間：基本房屋是否有，設(shè)備如何人員：資質(zhì)、GCP培訓(xùn)證書、問答等儀器：基本設(shè)備是否有、使用、維護(hù)和維修記錄、冰箱/柜溫度測定儀器顯示和記錄、年檢證明等SOP和管理制度：

是否有、定期更新、更新計劃；SOP和管理制度不僅裝訂成冊，還要把不同的SOP放在相應(yīng)的地方，隨時可以閱讀批件（SFDA、EC）試驗(yàn)藥/對照藥的檢驗(yàn)合格報告臨床試驗(yàn)申請表IB、IB更新EC成員表申辦方的企業(yè)資質(zhì)證明方案、IF、CRF和原始病例表樣表/修訂案/最終版完成的IF、CRF和原始病例表（含淘汰部分）GCP培訓(xùn)證書/記錄參加人員的簡歷、資質(zhì)和證書、簽字樣張、PI授權(quán)表試驗(yàn)用藥品的標(biāo)簽藥品：接收、保存、分發(fā)、領(lǐng)取、銷毀、運(yùn)單