藥物化學(xué)第15章甾體激素類藥

第十五章

甾體激素類藥ααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββ第一節(jié)概述1.作用：維持生命、調(diào)節(jié)性功能、機體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病及生育控制等有重要作用2.按作用分性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素

雄性激素及蛋白同化激素

孕激素糖皮質(zhì)（抗炎）鹽皮質(zhì)（保鈉排水）----雌甾烷

--雄甾烷------孕甾烷3.按結(jié)構(gòu)分類雌甾烷類（18C原子）孕甾烷類（21C原子）雄甾烷類（19C原子）孕激素雌性激素

雄性激素性激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲環(huán)的四環(huán)結(jié)構(gòu)

C5、8、9、10、13、14為手性C原子第二節(jié)甾體雌激素由雌性動物卵巢分泌,促進雌性動物等第二性征的發(fā)育和性器官成熟，還與孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的30年代,從孕婦尿液中分離得到雌二醇/雌酚酮/雌三醇后知前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝產(chǎn)物,活性較弱甾體雌激素類藥物：雌二醇、雌酮及雌三醇非甾體雌激素類藥物：己烯雌酚

雌酮雌二醇雌三醇雌甾烷母核（18-甲基）

A環(huán)芳構(gòu)化，C3位有酚羥基或與酸形成的酯，17β-OH甾體雌激素結(jié)構(gòu)特點炔雌醇，活性很強的口服雌激素

雌二醇衍生物雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇雌二醇EstradiolA環(huán)芳構(gòu)化：UV吸收3-酚羥基：弱酸性，與三氯化鐵作用顯草綠色，加水稀釋后變紅色甾環(huán)：與硫酸作用顯黃綠色熒光不穩(wěn)定，易代謝，口服無效理化性質(zhì)用途：治療卵巢功能不全所引起的疾病3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇炔雌醇Ethinylestradiol乙炔基17α位引入乙炔基，17β－羥基代謝受阻（口服活性是雌二醇的10~20倍）A環(huán)芳構(gòu)化酚羥基乙炔基：與硝酸銀生成白色銀鹽沉淀甾環(huán)：與硫酸作用顯黃綠色熒光理化性質(zhì)用途：與孕激素合用有抑制排卵作用，可以和炔諾酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕藥反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無效

己烯雌酚Diethylstilbestrol

雌二醇和己烯雌酚

的立體相似性己烯雌酚酚羥基，遇光易氧化變質(zhì)。本品加硫酸溶解后顯橙黃色，加水稀釋顏色即消失。本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化鐵溶液一滴，生成綠色配合物緩緩變成黃色。本品為人工合成雌激素代用品，可作為應(yīng)急事后避孕藥?？诜行?，多制成口服片劑應(yīng)用，也可溶在植物油中制成油針劑。己烯雌酚的衍生物己烯雌酚丙酸酯：長效油劑己烯雌酚丙酸酯鈉鹽：靜脈注射劑第三節(jié)雄甾烷類藥物雄性激素：具有雄性活性和蛋白同化活性如甲睪酮、丙酸睪酮蛋白同化激素：雄性作用降低，蛋白同化作用增強，如苯丙酸諾龍睪酮——最早獲得的天然雄性激素純品

結(jié)構(gòu)特點雄甾烷母核（10，13位角甲基）

17β-OH4-烯-3-酮（）（UV吸收）作用時間短，口服無效睪酮的結(jié)構(gòu)改造：雄性激素類藥物17位β羥基酯化，使脂溶性增加，吸收緩慢而延效17α位引入甲基，增加位阻，穩(wěn)定性增加，可口服睪酮的結(jié)構(gòu)改造：蛋白同化激素氯司替勃苯丙酸諾龍達那唑17α-甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮用于男性缺乏睪丸素所引起的各種疾病

17α位引入甲基，增加位阻，其較難被代謝氧化，穩(wěn)定性增加，可口服甲睪酮Methyltestosterone不溶于水與硫酸－乙醇顯黃色，并帶黃綠色熒光與硫酸鐵銨顯橙紅色，變?yōu)闄鸭t色理化性質(zhì)什么是蛋白同化激素蛋白同化激素是一種能夠夠促進細胞的生長與分化，使肌肉擴增，甚至是骨頭的強度與大小的甾體激素。17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮－3-苯丙酸酯19位去甲基苯丙酸諾龍

NandrolonePhenylpropionate

用途：為最早使用的同化激素，臨床用于治療伴有蛋白分解的消耗性疾病如嚴重?zé)齻?、慢性腹瀉、大手術(shù)以及極度虛弱的病人，還用于女性晚期乳腺癌姑息性治療等。有男性化傾向及肝臟毒性副作用。相關(guān)知識：蛋白同化制劑又稱同化激素，俗稱合成類固醇，是合成代謝類藥物，具有促進蛋白質(zhì)合成和減少氨基酸分解的特征，可促進肌肉增生，提高動作力度和增強男性的性特征。非醫(yī)療目的而使用(濫用)此類藥物則會導(dǎo)致生理、心理的不良后果。在生理方面，濫用蛋白同化制劑會引起人體內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、肝臟功能損傷、心血管系統(tǒng)疾患甚至引起惡性腫瘤和免疫功能障礙等等。在心理方面，濫用這類藥物會引起抑郁情緒、沖動、攻擊性行為等等。此外，濫用這類藥物會形成強烈的心理依賴。蛋白同化制劑和肽類激素的濫用問題伴隨著現(xiàn)代競技體育運動的發(fā)展而出現(xiàn)并日趨嚴重，又隨著人們生活水平的提高、對健美的渴望和健身運動的普及而向?qū)W校體育和社會體育領(lǐng)域蔓延。一方面，濫用此類藥物的人員越發(fā)普遍；另一方面，濫用者的年齡亦日趨減小，嚴重威脅著公眾特別是青少年的身心健康。體育競賽違禁藥第五節(jié)孕甾烷類藥物

孕酮類：黃體酮、已酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮睪酮類：炔孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、炔諾孕酮一、孕激素

孕酮類結(jié)構(gòu)：孕甾烷母核4-烯－3,20-二酮甲基酮2120黃體酮Progesterone孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮理化性質(zhì)

黃體酮與亞硝基鐵氰化鈉的反應(yīng)可以認為是黃體酮的專屬反應(yīng)理化性質(zhì)

性質(zhì)與用途不溶于水有旋光性對光、堿敏感，應(yīng)避光，密封保存常用于先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)，與雌激素類藥物合用，能抑制排卵，可作為避孕藥醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲羥孕酮結(jié)構(gòu)修飾：6位引入甲基，鹵素，雙鍵17α位引入乙酰氧基

結(jié)構(gòu)：黃體酮母核

17α-乙酰氧基（防止20位羰基代謝）

6α-甲基（防止6位羥基化代謝）醋酸甲地孕酮用途：高效口服孕激素，無雌激素活性；長效避孕針：肌注150mg，持續(xù)3個月；也常用于月經(jīng)不調(diào)、子宮功能性出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。睪酮類

炔諾酮炔孕酮＊異炔諾酮＊短效孕激素

前藥17β－庚酸炔諾酮，長效，一月注射一次用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位炔諾酮Norethisterone

17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮＊

本品的乙醇溶液遇硝酸銀試劑即生成白色沉淀本品與鹽酸羥胺及醋酸鈉共熱，生成炔諾酮肟，熔點約為115℃理化性質(zhì)

用途：短效孕激素；前藥17β－庚酸炔諾酮，長效，一月注射一次；用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位二、腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素

到目前為止,共分離到47種甾類物質(zhì),其中7種化合物生物活性最強,如氫化可的松鹽皮質(zhì)激素——調(diào)節(jié)電解質(zhì)，保鈉排鉀（可的松、氫化可的松等）糖皮質(zhì)激素——糖代謝，抗炎作用（醛固酮、去氧皮質(zhì)酮等）為皮質(zhì)激素中最重要的一類。對機體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。主要天然腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羥糖皮質(zhì)激素：11和17位均有含氧基團取代鹽皮質(zhì)激素：11和17位僅有其一，或均沒有含氧基團糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特征孕甾烷衍生物含4-烯-3-酮C17位上具有還原性的α-醇酮基C11位上有羥基或羰基多數(shù)皮質(zhì)激素在C17還有α-羥基結(jié)構(gòu)：氫化可的松命名:11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮

作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等影響電解質(zhì)平衡，引起鈉潴留結(jié)構(gòu)修飾：C21-OH成酯，增加穩(wěn)定性，延效為前體藥物，如：可的松醋酸酯C1引入雙鍵，抗炎增強，鈉潴留不變，如醋酸潑尼松龍C6或C9α引入F，抗炎增強，鈉潴留增強，如：醋酸氟輕松C16引入OH、CH3等，抗炎增強