類風濕關節(jié)炎診治進展

類風濕關節(jié)炎診治進展

ThePainter’sFamilyJacobJordaens1593-1678

概述病因與發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療概述對稱性、周圍性、進行性、侵襲性、多關節(jié)慢性自身免疫性疾病。病程：持續(xù)、反復發(fā)作過程。病理：滑膜炎及血管炎患病率：0.32%～0.36%高發(fā)人群：35～50歲，男:女1:3

概述

病因與發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療病因與發(fā)病機制一、感染因子

分枝桿菌、腸道細菌、EB病毒等和RA發(fā)病有關二、遺傳傾向

HLA－DR4的人群發(fā)生RA的相對危險性較正常人群高3～4倍。提示DR4分子是本病易感的遺傳基礎。三、免疫紊亂

T、B淋巴細胞巨噬樣滑膜細胞與成纖維樣滑膜細胞細胞因子

感染（抗原、超抗原）環(huán)境因素細胞凋亡內(nèi)分泌遺傳（HLA-DR4TCR）自身免疫反應1.自身抗原識別2.T細胞3.B細胞

RA病因B細胞某種抗原吞噬消化

遞呈

T細胞巨噬細胞IL-1TNFIL-2r-干擾素類風濕因子激活IL－1促進花生四烯酸代謝、激活膠原酶和破骨細胞TNF直接參與炎癥過程r－干擾素和IL－2促進巨噬細胞的增殖

IL－2促進淋巴細胞的增殖病因與發(fā)病機制

概述病因與發(fā)病機制

病理臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療RA分子病理模式圖起病免疫反應炎癥反應破壞抑制糖蛋白合成

(IL-1)骨重吸收(IL-1)類風濕血管翳中性粒細胞粘附和激活(GM-CSF,IL-8,TNF-,TGF-β)血管損傷;免疫細胞和血漿的流入滑膜細胞過度增生正?；ぼ浌顷P節(jié)囊骨滑膜細胞分泌膠原酶和PGE2(IL-1和TNF-誘導)M,macrophage;T,Tlymphocyte;B,Blymphocyte;P,plasmacell;IL,interleukin;TNF-α,tumornecrosisfactor-alpha;TGF-β,transforminggrowthfactor-beta;C,complement;GM-CSF,granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor;RF,rheumatoidfactor;PGE2,prostaglandinE2.AdaptedfromO’DellJR.Rheumatoidarthritis.GoldmanL,AusielloD,eds.In:CecilTextbookofMedicine.22nded.Philadelphia,PA:W.B.Saunders;2004:1644-1653.病理改變?nèi)庋鬯奟A增生滑膜類風濕結(jié)節(jié)RA滑膜血管翳RA滑膜血管翳顯微鏡下滑膜組織正?；?/p>

概述病因與發(fā)病機制病理

臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療

關節(jié)表現(xiàn)

關節(jié)外表現(xiàn)

晨僵類風濕結(jié)節(jié)痛與壓痛類風濕血管炎關節(jié)腫脹肺臟改變關節(jié)畸形心臟受累關節(jié)功能障礙腎臟受累神經(jīng)及血液系統(tǒng)臨床表現(xiàn)1、晨僵2、關節(jié)疼痛、壓痛3、關節(jié)腫脹4、關節(jié)畸形5、關節(jié)功能障礙臨床表現(xiàn)-關節(jié)病變關節(jié)表現(xiàn)

關節(jié)功能障礙分級Ⅰ級：能照常進行日常生活和各項工作。Ⅱ極：可進性一般的日常生活和某種職業(yè)工作，但對參與其它項目活動受限。Ⅲ級：可進性一般的日常生活，但對參與某種職業(yè)工作或與其它項目活動受限。Ⅳ級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限。手指梭形腫脹掌指關節(jié)腫脹及指間肌萎縮指關節(jié)天鵝頸樣畸形掌指關節(jié)脫位及X線改變指關節(jié)紐扣花樣畸形指關節(jié)尺偏畸形掌指及指間關節(jié)脫位畸形足趾關節(jié)脫位畸形皮膚：血管炎、類風濕結(jié)節(jié)眼部改變：鞏膜炎胃腸道：上腹不適、胃痛、惡心、納差、黑糞腎臟：少見，多為抗風濕藥物引起的腎損害神經(jīng)系統(tǒng)：脊髓受壓、周圍神經(jīng)病變血液系統(tǒng)：小細胞低色素性貧血Felty綜和征：類風濕關節(jié)炎者伴有脾大、中性粒細胞減少，有的甚至有貧血和血小板少干燥綜合征：30%～40%合并干燥綜合征關節(jié)外表現(xiàn)類風濕結(jié)節(jié)類風濕結(jié)節(jié)RA鞏膜炎RA鞏膜軟化RA鞏膜軟化RA下肢血管炎RA肺部結(jié)節(jié)RA鞏膜穿孔RA類風濕結(jié)節(jié)RA指端血管炎

概述病因與發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)

實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療血常規(guī)

有輕中度貧血、疾病活動時血小板可升高血沉

疾病活動時升高，無特異性類風濕因子（RF）

70％的RA陽性

特異性不高可出現(xiàn)于其它結(jié)締組織病某些感染性疾病如肝炎、結(jié)核、腫瘤等5％的正常人，10%以上老年人

RF陽性不一定是RA，RF陰性亦不能否定RA輔助檢查類風濕關節(jié)炎的主要自身抗體

RF

(

類風濕因子)APF

(抗核周因子)AKA

(抗角蛋白抗體)AFA

（抗聚角蛋白微絲蛋白抗體）抗CCP（環(huán)瓜氨酸肽）意義：用于類風濕關節(jié)炎的早期診斷輔助檢查

關節(jié)X線檢查：

Ⅰ期可見關節(jié)周圍軟組織的腫脹陰影,關節(jié)端的骨質(zhì)疏松

Ⅱ期關節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄

Ⅲ期關節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變

Ⅳ期出現(xiàn)關節(jié)半脫位和關節(jié)破壞后的纖維性和骨性強直輔助檢查類風濕關節(jié)炎血清及細胞學檢查RA骨質(zhì)破壞RA早期骨質(zhì)囊性改變RA晚期骨質(zhì)改變RA晚期骨質(zhì)破壞及關節(jié)脫位CT：可以顯示在X線片上看不出的骨破壞MRI：可以顯示關節(jié)軟組織早期病變超聲：滑膜病變類風濕結(jié)節(jié)的活檢：典型的病理改變有助于本病的診斷輔助檢查

概述病因與發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查

診斷和鑒別診斷治療

1987年美國風濕病學會晨僵持續(xù)1小時（≥6周）有三個或三個以上關節(jié)關節(jié)腫脹（≥6周）腕、掌指和近端指間關節(jié)腫（≥6周)對稱性關節(jié)腫（≥6周）有皮下結(jié)節(jié)X線改變（至少有骨質(zhì)疏松和關節(jié)間隙的狹窄）類風濕因子陽性符合4項者即可診斷診斷標準類風濕關節(jié)炎2009年標準ACR2009最新診斷標準由ACR與EULAR聯(lián)合提出；分為四個部分。受累關節(jié)數(shù)受累關節(jié)情況得分（0-5分）1中大關節(jié)02-10中大關節(jié)11-3個小關節(jié)24-10小關節(jié)3>10個至少1個為小關節(jié)5第一部分ACR2009最新診斷標準血清學得分（0-3分）RF或抗CCP抗體均陰性0RF或抗CCP抗體至少1項低滴度陽性2RF或抗CCP抗體至少1項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間得分（0-1分）<6周0>6周1第二部分第三部分ACR2009最新診斷標準第四部分

急性時相反應物得分（0-1分）CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1以上四項累計最高評分6分或以上則可以診斷RA。強直性脊柱炎

青年男性多見主要侵犯骶髂關節(jié)及脊柱外周關節(jié)受累多以下肢不對稱關節(jié)受累為主90%～95%患者HLA－B27陽性類風濕因子陰性骶髂關節(jié)及脊柱的X線改變對診斷極有幫助鑒別診斷銀屑病關節(jié)炎

多發(fā)生皮膚銀屑病變30%～50%的患者表現(xiàn)為對稱性多關節(jié)炎累及遠端指關節(jié)處更明顯，且表現(xiàn)為該關節(jié)的附著端炎和手指炎同時有骶髂關節(jié)炎及脊柱炎

類風濕因子陰性鑒別診斷

骨關節(jié)炎發(fā)病年齡多在50歲以上主要累及膝、脊柱等負重關節(jié)骨關節(jié)炎通常無游走性疼痛大多數(shù)患者血沉正常類風濕因子陰性或低滴度陽性X線示關節(jié)間隙狹窄、關節(jié)邊緣呈唇樣增生或骨疣形成鑒別診斷

風濕性關節(jié)炎是風濕熱的臨床表現(xiàn)之一，多見于青少年其關節(jié)炎的特點為四肢大關節(jié)游走性腫痛，很少出現(xiàn)關節(jié)畸形關節(jié)外癥狀包括發(fā)熱、咽痛、心臟炎、皮下結(jié)節(jié)、環(huán)性紅斑等血清抗鏈球菌溶血素O滴度升高，RF陰性鑒別診斷

概述病因與發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷

治療

1.病人教育2.早期治療3.聯(lián)合用藥4.方案個體化5.功能活動治療原則Targetcontrol迅速給予NSAIDs緩解疼痛和炎癥盡早使用DMARDs，以減少或延緩骨破壞防止關節(jié)破壞，保護關節(jié)功能，最大限度的提高患者的生活質(zhì)量，是最高目標治療原則非甾體類抗炎藥：傳統(tǒng)NSAIDs、傾向性COX-2抑制劑、選擇性抑制劑改變病情抗風濕藥：柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、甲氨蝶呤等環(huán)磷酰胺、來氟米特等糖皮質(zhì)激素免疫及生物治療

1.靶分子免疫治療(HLA、TCR疫苗及基因治療)2.免疫凈化療法（血漿置換、免疫吸附）

3.外周血干細胞抑制植物藥外科手術治療治療機制：環(huán)氧化酶抑制劑具有

退熱、止痛、抗炎、消腫

作用不良反應：胃腸反應、外周血細胞減少、出血、腎、肝損害、哮喘等選擇性COX-2抑制劑與傳統(tǒng)NSAIDs比，能明顯減少胃腸道不良反應避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用對癥治療不能更改病程和預防關節(jié)破壞非甾體抗炎藥（NSAIDs）糖皮質(zhì)激素抗炎迅速減輕關節(jié)腫痛，不能阻止病情進展。適應證１.改善生活質(zhì)量（小劑量潑尼松每日10-15mg）２.嚴重血管炎３.高熱、大量關節(jié)腔或心包積液等橋梁可作為DMARDs起效前的“橋梁”作用，或療效不滿意時的短期措施重視副作用須糾正單用激素的傾向，不能長期大量應用較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1～6個月，故又稱慢作用藥(SAARD)目前控制RA的主要藥物，有改善和延緩病情進展作用主要藥物：甲氨蝶呤、柳氮黃吡啶、來氟米特、羥氯喹、青霉胺、硫唑嘌呤、金制劑、植物藥等改變病情抗風濕藥（DMARDs）

聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥

MTX用于所有聯(lián)合用藥方案

MTX+SASP+羥氯喹、MTX+SASP、MTX+羥氯喹得到肯定

MTX+生物制劑聯(lián)合前景可喜DMARDs聯(lián)合用藥方案DMARDs聯(lián)合用藥方案MTX+柳氮磺吡啶MTX+羥氯喹（或氯喹）MTX+青霉胺MTX+金諾芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物藥MTX+生物制劑生物制劑TNF抑制劑：

Infliximab

英夫利西單抗（人/鼠嵌合抗TNF單抗）

Adalimumab

阿達木單抗（人抗TNF單抗）

Etamercept

依那西普（TNF受體與IgG-Fc區(qū)的融合蛋白）Il-1受體拮抗劑阿達那白滯素抗CD20單抗利妥昔單抗植物制劑青藤堿雷公藤

白芍總甙手術治療

腕管松解術滑膜切除術人工關節(jié)置換術其他軟組織手術關節(jié)融合術RS3PE復發(fā)性風濕癥Felty綜合征成人Still病Jaccoud綜合征常見特殊型類風濕關節(jié)炎輕度滑膜增生，較多中性粒細胞浸潤病理TherapeuticagentTradenameMechanismofactionStageindevelopmentCytokineagentnfliximabRemicadeTNF-αinhibitorFDA-approvedEtanerceptEnbrelTNF-αinhibitorFDA-approvedAdalimumabHumiraTNF-αinhibitorFDA-approvedAnakinraKineretIL-1rantagonistFDA-approvedIL-1TRAP--------IL-1inhibitorPhase-2trialsTocilizumabActemraIL-6rinhibitorPhase-3trialsIL-15Mab--------IL-15inhibitorPhase-2trialsIL-12Mab--------IL-12p40subunitinhibitorPreclinicalIL-18bindingprotein--------II-18antagonistPhase-2trialsAnti-Mcp1Mab--------MCP-1inhibitorPhase-2trialswithnegativeresultsCCR1antagonist--------CCL3/CCL5blockerPhase-2trials

B-celltargetingRituximabRituxanCD20+depletingAwaitingFDAapprovalBelimumabLymphostatBBLySinhibitorPhase-2trialsT-celltargetingAbataceptOrenciaT-cellFDA-approvedOsteoclastinhibitorsZolindronicacidZometapyrophosphatesynthasePhase-2trialsRANKLMab(AMG162)-----RANKLPreclinicalSmallmoleculesp38MAPinhibitor-----