抗血栓藥物相關(guān)出血的評(píng)估、逆轉(zhuǎn)等規(guī)范治療共識(shí)

抗血栓藥物相關(guān)出血的評(píng)估、逆轉(zhuǎn)等規(guī)范治療共識(shí)抗血栓藥物（包括抗凝藥物、抗血小板聚集藥物及纖溶藥物等）相關(guān)出血的評(píng)估和處理是臨床中的一個(gè)難題，針對(duì)抗血栓藥物監(jiān)測(cè)、出血評(píng)估、逆轉(zhuǎn)治療及重啟抗血栓治療等四個(gè)部分?jǐn)M定14條規(guī)范。規(guī)范1臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握抗血栓藥物的藥理學(xué)特征。圖2常用抗血栓藥物作用機(jī)制示意圖

表1常用抗血栓藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征規(guī)范2臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握抗血栓藥物的監(jiān)測(cè)方法。所有抗血栓藥物相關(guān)出血的患者均需檢測(cè)血常規(guī)并篩查凝血功能。常規(guī)凝血功能篩查至少包括凝血酶原時(shí)間（PT）、部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）及血漿纖維蛋白原?？筛鶕?jù)指標(biāo)的變化判斷藥物是否起效或過量；如需調(diào)整抗血栓藥物的劑量，需選擇標(biāo)準(zhǔn)化及穩(wěn)定性較高的凝血功能指標(biāo)作為依據(jù)。表2不同類型抗血栓藥物對(duì)凝血功能指標(biāo)影響

患者長(zhǎng)期服用強(qiáng)效抗血小板聚集藥物（替格瑞洛、普拉格雷），出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯升高，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)1次血小板功能。如果發(fā)生出血事件，應(yīng)立即檢測(cè)血小板功能。

APTT是監(jiān)測(cè)普通肝素抗凝效果的常用指標(biāo)，但APTT對(duì)低分子肝素及磺達(dá)肝癸鈉不敏感，不能監(jiān)測(cè)其療效。普通肝素抗凝達(dá)標(biāo)通常以達(dá)到患者APTT基線值的1.5-2.5倍為宜?？耿鷄因子活性測(cè)定（Anti-Xa）已成為肝素類藥物監(jiān)測(cè)的有效手段，也是監(jiān)測(cè)低分子肝素及磺達(dá)肝癸鈉治療的金標(biāo)準(zhǔn)。

圖3直接口服抗凝藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)流程備注：DOAC，直接口服抗凝藥物；dTT，稀釋凝血酶時(shí)間；ECT，蝮蛇毒凝血時(shí)間；TT，凝血酶時(shí)間；PT，凝血酶原時(shí)間；LC-MS/MS，液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析法規(guī)范3臨床醫(yī)師應(yīng)盡快明確抗血栓藥物相關(guān)出血患者的現(xiàn)病史、既往史及用藥史。

既往史主要了解患者既往的血栓性疾病或出血性疾病史、藥物過敏史，判斷與藥物代謝有關(guān)的器官功能狀態(tài)。

用藥史包括：患者既往或正在使用的抗血栓藥物的種類及用法用量，特別是最近1次的抗血栓藥物使用時(shí)間及劑量；近期是否調(diào)整抗血栓藥物的種類及劑量；是否服用與抗血栓藥物發(fā)生相互作用的藥物；近期針對(duì)抗血栓藥物的監(jiān)測(cè)結(jié)果。規(guī)范4臨床醫(yī)師應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估抗血栓藥物相關(guān)出血的嚴(yán)重程度。

出血分類標(biāo)準(zhǔn)，抗血栓藥物相關(guān)出血患者的預(yù)后與出血部位及出血量密切相關(guān)，其中0-2型為輕度出血，3-4型為嚴(yán)重出血，5型為致死性出血。

準(zhǔn)確判斷出血的嚴(yán)重程度有助于制定針對(duì)抗血栓藥物相關(guān)出血的治療方案。規(guī)范5對(duì)抗血栓藥物導(dǎo)致的非嚴(yán)重出血，在血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可進(jìn)行局部止血。

針對(duì)血栓高風(fēng)險(xiǎn)且非嚴(yán)重出血的患者，不建議進(jìn)行常規(guī)逆轉(zhuǎn)。

非嚴(yán)重出血患者是否繼續(xù)維持抗血栓治療，應(yīng)取決于患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)人病史、出血程度及抗凝治療方案；如抗血栓治療屬于關(guān)鍵治療無法停止，可采取局部止血措施，并密切觀察后續(xù)出血情況再?zèng)Q定是否停止抗血栓治療及進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。規(guī)范6對(duì)抗血栓藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重出血，應(yīng)立即停用抗血栓藥物，并盡快止血及維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，應(yīng)立即停止使用抗血栓藥物。對(duì)于關(guān)鍵部位的出血，應(yīng)盡早進(jìn)行確切的止血治療，如加壓止血、介入止血、內(nèi)鏡止血等。對(duì)于持續(xù)出血和（或）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)積極進(jìn)行抗休克治療。

在進(jìn)行容量復(fù)蘇的同時(shí)，需避免血液稀釋、低體溫、酸中毒等繼發(fā)因素加重凝血功能障礙。進(jìn)行適當(dāng)?shù)妮斞娲委熆商岣邍?yán)重出血患者的生存率，并降低再次出血的風(fēng)險(xiǎn)。

表3常用抗血栓藥物的逆轉(zhuǎn)劑規(guī)范7推薦應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物聯(lián)合維生素K逆轉(zhuǎn)華法林過量所致出血。

一旦發(fā)生出血，須立即逆轉(zhuǎn)華法林的作用。能夠逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑抗凝作用的常用藥物主要有3種：維生素K、凝血酶原復(fù)合物（PCC）及新鮮冷凍血漿（FFP），情況危急時(shí)可使用重組因子Ⅶa，但不推薦其作為急診逆轉(zhuǎn)抗凝的常規(guī)方法。對(duì)于需緊急逆轉(zhuǎn)的出血，則優(yōu)先選擇PCC。無PCC時(shí)，可選擇FFP。

表4華法林過量的逆轉(zhuǎn)治療規(guī)范8推薦優(yōu)先使用魚精蛋白中和肝素類藥物。如需快速逆轉(zhuǎn)肝素，應(yīng)立即停止肝素并開始使用硫酸魚精蛋白。魚精蛋白的給藥劑量應(yīng)基于肝素使用時(shí)間計(jì)算。對(duì)于魚精蛋白無特殊監(jiān)測(cè)手段，但臨床可通過觀察患者出血情況及APTT的變化情況評(píng)價(jià)魚精蛋白的逆轉(zhuǎn)效果?；沁_(dá)肝素?zé)o特效解毒劑，可使用FFP、PCC、rFⅦa甚至血漿置換逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。

表5肝素類藥物過量的逆轉(zhuǎn)治療規(guī)范9推薦使用特異性拮抗藥物或血液透析治療直接凝血酶抑制劑所致出血。

針對(duì)達(dá)比加群導(dǎo)致的出血，推薦如下處理流程：

（1）停用達(dá)比加群；

（2）評(píng)估最后1次給藥時(shí)間、劑量及腎功能，若發(fā)病前距離最后1次給藥超過了3-5個(gè)半衰期，則不推薦使用逆轉(zhuǎn)藥物；

（3）推薦優(yōu)先選擇特異性拮抗劑進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，即給予依達(dá)賽珠單抗5g靜脈注射；如果沒有特異性拮抗劑，且服藥時(shí)間在2h以內(nèi)，可考慮給予活性炭；

（4）對(duì)于清除緩慢或清除不完全等特殊情況（如腎功能障礙或腎衰竭），可行血液透析。

針對(duì)其他種類的直接凝血酶抑制劑如比伐盧定、阿加曲班等所致出血，還可嘗試PCC、活化凝血酶原復(fù)合物（aPCCs）及醋酸去氨加壓素（DDAVP）等進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。直接凝血酶抑制劑相關(guān)出血不推薦用rFⅦa或FFP治療。規(guī)范10

推薦使用特異性拮抗藥物或凝血酶原復(fù)合物逆轉(zhuǎn)Ⅹa因子抑制劑所致出血。

對(duì)于直接Ⅹa因子抑制劑過量導(dǎo)致的出血，推薦按照以下流程處理：

（1）應(yīng)首先停止用藥。

（2）評(píng)估最后1次給藥時(shí)間、劑量及腎功能。如果在口服直接Ⅹa因子抑制劑2h內(nèi)，可考慮口服活性炭，標(biāo)準(zhǔn)成人初始劑量為50-100g，然后每1、2或4小時(shí)使用1次，每次12.5g/h。

（3）使用四因子PCC25-50U/kg靜脈注射，如果四因子PCC不可用或患者對(duì)肝素過敏和（或）在過去12個(gè)月有肝素相關(guān)血小板減少癥，可使用三因子PCC靜脈注射（50U/kg）。

（4）使用rhFⅦa靜脈注射，劑量為20-120μg/kg。

（5）對(duì)阿哌沙班及利伐沙班導(dǎo)致的危及生命的出血，可使用直接Ⅹa因子特異性抑制劑Andexanetalfa。規(guī)范11推薦使用纖維蛋白原替代治療及抗纖溶藥物逆轉(zhuǎn)溶栓藥物所致出血。

實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)推薦血漿纖維蛋白原、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）及D-二聚體等。對(duì)于溶栓藥物導(dǎo)致的出血，推薦以下處理流程：

（1）立即停止使用溶栓藥物。

（2）首選輸注冷沉淀（5-10U/次）或纖維蛋白制劑（2-4g/次）。

（3）可使用氨甲環(huán)酸、氨基己酸等抗纖維蛋白溶解藥。

（4）若存在因子ⅩⅢ缺乏，則治療劑量約為0.1U/kg。規(guī)范12推薦在血小板功能監(jiān)測(cè)的指導(dǎo)下對(duì)抗血小板聚集藥物相關(guān)出血進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。

對(duì)于抗血小板聚集藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重出血，推薦以下處理流程：

（1）盡可能行血小板功能監(jiān)測(cè)以明確抗血小板聚集藥物效能[TEG血小板圖法、LTA法、血小板功能測(cè)定（PFA）等]；明確血小板功能異常后，可進(jìn)行血小板輸注以逆轉(zhuǎn)出血。

（2）去氨加壓素已被證明可用于正在服用阿司匹林或氯吡格雷的出血患者，能改善患者的血小板功能。

（3）rFⅦa能在血小板表面促進(jìn)凝血酶生成，可用于嚴(yán)重缺乏GPⅡb/Ⅲa的血小板無力癥（Glanzmann?。┗颊?。規(guī)范13對(duì)需要手術(shù)治療的抗血栓藥物相關(guān)出血，應(yīng)盡快進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。

對(duì)于抗血栓藥物導(dǎo)致的大出血，或者正在接受抗血栓治療的患者發(fā)生大出血，如需進(jìn)行手術(shù)止血，應(yīng)盡快逆轉(zhuǎn)抗血栓藥物的作用，以減少手術(shù)中出血，提高止血成功率。

接受過抗血小板聚集藥物治療的患者如發(fā)生需要手術(shù)治療的出血，應(yīng)立即輸注血小板。對(duì)于正在接受口服抗凝治療并發(fā)生腦出血的患者，華法林與DOAC均是導(dǎo)致腦出血量增加的重要因素，需要立即進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。華法林可導(dǎo)致出血患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)提高至少3倍，而DOAC對(duì)腦出血患者的病死率未見明顯影響，但會(huì)導(dǎo)致手術(shù)治療需求的增加。規(guī)范14應(yīng)