第四章 (2) 藥用天然高分子材料

第三節(jié)纖維素及其衍生物

一、纖維素1.纖維素的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)纖維素(cellulose)大分子的結(jié)構(gòu)單元是D-吡喃式葡萄糖基。每個(gè)纖維素分子是由Mr/162=n個(gè)葡萄糖基構(gòu)成，其分子式為(C6H10O5)n。式中n為葡萄糖基數(shù)目，稱(chēng)為聚合度，n的數(shù)值為幾百至幾千乃至一萬(wàn)以上，隨纖維素的來(lái)源、制備方法和測(cè)定方法而異。纖維素分子為極長(zhǎng)鏈線(xiàn)型多糖高分子化合物，它與直鏈淀粉相似，沒(méi)有分枝。1纖維素大分子的D-葡萄糖基間互以β-1,4-苷鍵連接，其證明是纖維素水解過(guò)程中會(huì)先形成一些中間產(chǎn)物，如纖維素四糖、纖維素三糖和纖維素二糖等，這些水解中間產(chǎn)物相鄰的兩個(gè)葡萄糖基是以β-1,4-苷鍵結(jié)合而成的，其鏈結(jié)構(gòu)如下所示。纖維素分子中處于兩個(gè)末端的葡萄糖基性質(zhì)不同，對(duì)整個(gè)纖維素分子來(lái)說(shuō)，一端具有還原性的隱形醛基，另一端沒(méi)有，故整個(gè)大分子具有極性并呈現(xiàn)出方向性。2(2)性質(zhì)

①化學(xué)反應(yīng)性纖維素分子中每個(gè)葡萄糖單元均有3個(gè)醇羥基，纖維素分子中存在的大量羥基對(duì)纖維素的性質(zhì)有決定性的影響，它們可以發(fā)生氧化、醚化、酯化反應(yīng)，分子間氫鍵，吸水潤(rùn)脹，接枝共聚等。羥基的反應(yīng)活性與其羥基類(lèi)型有關(guān)。以酯化為例，伯醇羥基的反應(yīng)速度最快。②氫鍵的作用

纖維素大分子中存在大量的羥基，它們可以在纖維素分子內(nèi)或分子間形成締合氫鍵，也可以與其他分子(如溶劑水及其他極性物質(zhì))形成氫鍵。一般來(lái)說(shuō)，纖維素中結(jié)晶區(qū)內(nèi)的羥基都已經(jīng)形成氫鍵，而在無(wú)定形區(qū)，則有少量沒(méi)有形成氫鍵的游離羥基，所以水分子可以進(jìn)入無(wú)定形區(qū)，與分子鏈上的游離羥基形成氫鍵，發(fā)生膨化作用。當(dāng)分子中纖維素氫鍵的破裂和重新生成時(shí)，對(duì)纖維素物料的性質(zhì)如吸濕性、溶解度以及反應(yīng)能力等都有影響。3③吸濕與解吸在纖維素的無(wú)定形區(qū)，鏈分子中的羥基只是部分的形成氫鍵，還有部分是游離的，這部分游離的羥基，易與極性水分子形成氫鍵締合，產(chǎn)生吸濕(水)作用。纖維素吸水后干燥的失水過(guò)程，稱(chēng)為解吸。纖維素吸水后再干燥的失水量，與環(huán)境的相對(duì)濕度有關(guān)，纖維素在經(jīng)歷不同濕度的環(huán)境后，其平衡含水量的變化存在滯后現(xiàn)象。即吸附時(shí)的吸著量低于解吸時(shí)的吸著量，如下圖所示。某種纖維素的脫水吸附滯后現(xiàn)象

4④溶脹性

纖維素在堿液中能產(chǎn)生溶脹，這一點(diǎn)在纖維素衍生物的合成上有很大的意義。纖維素的有限溶脹可分為結(jié)晶區(qū)間溶脹和結(jié)晶區(qū)內(nèi)溶脹。纖維素溶脹能力的大小取決于堿金屬離子水化度，堿金屬離子的水化度又隨離子半徑而變化，離子半徑越小，其水化度越大，如氫氧化鈉的溶脹能力大于氫氧化鉀；纖維素的溶脹是放熱反應(yīng)，溫度降低，溶脹作用增加；對(duì)同一種堿液并在同一溫度下，纖維素的溶脹隨其濃度而增加，至某一濃度，溶脹程度達(dá)最高值。5⑤降解a.熱降解

纖維素原料在受熱條件下，可發(fā)生水解和氧化降解。隨加熱溫度變化形成降解程度不同的產(chǎn)物。在20～150℃，只進(jìn)行纖維素的解吸(脫水蒸氣，CO2、CO等吸著物)；150～240℃產(chǎn)生葡萄糖基脫水；240～400℃則斷裂纖維素分子中的苷鍵(C-O-C)和C-C鍵，產(chǎn)生新的化合物(如焦油等)和低分子揮發(fā)性化合物；≥400℃時(shí)，則纖維素結(jié)構(gòu)的殘余部分進(jìn)行芳構(gòu)化，逐漸形成石墨結(jié)構(gòu)，即石墨化。b.機(jī)械降解

纖維素原料經(jīng)磨碎、壓碎或強(qiáng)烈壓縮時(shí)，受機(jī)械作用，纖維素可發(fā)生降解，結(jié)果聚合度下降。機(jī)械降解后的纖維素比受氧化、水解或熱降解的纖維素具有更大的反應(yīng)能力。6⑥水解性a．酸水解

與淀粉(特別是直鏈淀粉)分子中苷鍵(α-1,4-苷鍵)在酸性條件下水解相比，纖維素分子中苷鍵要穩(wěn)定的多。后者需要在濃酸(常用濃硫酸或濃鹽酸)催化或較高溫度條件下，才能與水作用，形成相應(yīng)的降解產(chǎn)物。其機(jī)理可能是纖維素分子構(gòu)象(見(jiàn)下圖)中，前一個(gè)吡喃葡萄糖基的1位氧(具孤對(duì)電子)與后一個(gè)吡喃葡萄糖基4位羥基氫形成分子內(nèi)氫鍵締合，使苷鍵原子處于相對(duì)封閉狀態(tài)，結(jié)果在水解時(shí)氫質(zhì)子不易接近苷鍵氧原子，需要破壞這部分氫鍵即在更為激烈的條件才能使纖維素的β-1,4-苷鍵開(kāi)裂。纖維素的分子構(gòu)象及分子鏈內(nèi)氫鍵的形成示意7b.堿水解纖維素對(duì)堿在一般情況下是比較穩(wěn)定的，但在高溫下，也會(huì)產(chǎn)生堿性水解。2.來(lái)源與物理改性(1)來(lái)源纖維素是植物纖維的主要組分之一，廣泛存在于自然界中，占植物界碳含量的50%以上。全世界年生成量約1000億噸。。藥用纖維素的主要原料來(lái)自棉纖維，少數(shù)來(lái)自木材。棉纖維含纖維素91%以上，木材含纖維素較低，約在40%以上。研究表明，不論是棉花或木材所含的纖維素，其天然狀態(tài)具有近乎相同的平均聚合度(約10000左右)，經(jīng)受蒸煮或漂白過(guò)程，纖維素的聚合度會(huì)顯著下降。8(2)纖維素的物理結(jié)構(gòu)改性①纖維素的物理結(jié)構(gòu)改性與粉狀纖維素將植物纖維材料纖維漿，用17.5%NaOH(或24%KOH)溶液在20℃處理，不溶解的部分(稱(chēng)α-纖維素)中包括纖維漿中的纖維素與抗堿的半纖維素，用轉(zhuǎn)鼓式干燥器制成片狀，再經(jīng)機(jī)械粉碎即得粉狀纖維素，又稱(chēng)纖維素絮。粉狀纖維素呈白色，無(wú)臭，無(wú)味，具有纖維素的通性，不同細(xì)度的粉末的流動(dòng)性和堆密度不一，國(guó)外有多種商品規(guī)格，其大小從35-300μm不等，或呈粒狀，在相對(duì)濕度為60%時(shí)，平衡吸濕量大都在10%以下，特細(xì)的規(guī)格，吸濕量較大。粉狀纖維素的聚合度約為500，相對(duì)分子質(zhì)量約為2.43×105，不含木素、鞣酸和樹(shù)脂等雜質(zhì)。粉狀纖維素(powderedcellulose)美國(guó)、英國(guó)、歐洲及日本藥典已收載。9②纖維素的物理結(jié)構(gòu)改性與微晶纖維素a.來(lái)源與制法植物纖維由千百萬(wàn)微細(xì)纖維所組成，在高倍電子顯微鏡下可見(jiàn)微細(xì)纖維存在兩種不同結(jié)構(gòu)區(qū)域，一是結(jié)晶區(qū)，另一是無(wú)定形區(qū)。將結(jié)晶度高的纖維經(jīng)強(qiáng)酸水解除去其中的無(wú)定形部分，所得聚合度約為220，相對(duì)分子質(zhì)量約為36000的結(jié)晶性纖維即為微晶纖維素。目前，國(guó)內(nèi)外商業(yè)微晶纖維素的制法如下：將細(xì)纖維所制得的α-纖維素，用2.5mol·L-1鹽酸在105℃煮沸15min，除去無(wú)定形部分，過(guò)濾，結(jié)晶用水洗及氨水洗，再經(jīng)劇烈攪拌分散，噴霧干燥形成粉末狀微晶纖維素。這種微晶纖維素廣泛用于固體制劑以改善粉體的性能，國(guó)外市場(chǎng)上稱(chēng)為PH型微晶纖維素，中國(guó)藥典(2000年版)二部已收載。10國(guó)外市場(chǎng)上還有RC型微晶纖維素，稱(chēng)為膠態(tài)纖維素或可分散纖維素，也是把水解后的α-纖維素作為原料，用機(jī)械磨碎法破壞天然存在的聚集體，使其成為微細(xì)的結(jié)晶，為了防止干燥時(shí)的再凝聚，常與親水性分散劑(如含8.5%-11%的羧甲基纖維素鈉)一起磨碎，然后干燥制成。b.種類(lèi)與性能不同的原料和不同的加工工藝，制得的微晶纖維素具有不同的性質(zhì)和性能，形成了國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上各種商品牌號(hào)的微晶纖維素。常見(jiàn)的牌號(hào)有Avicel(美國(guó))、KC-W和RC-N(日本)、Solka-Flok(意大利)等。而同一牌號(hào)又分為不同的型號(hào)，如FMC公司(美國(guó))生產(chǎn)的商品Avicel有PH型和RC型之分。11

PH型Avicel又根據(jù)其粒度大小分為PH-101、PH-102和PH-103等，其中PH-101最常用，PH型Avicel具有改善粉體壓縮成型性、流動(dòng)性的作用，且具有良好的混合性和吸附性。

AvicelPH還有一些新的型號(hào)，其對(duì)于片劑的成形性、崩解性都具有不同程度的提高。PH-102具有PH-101同樣的成形性、崩解性，由于平均粒徑增大為100μm，流動(dòng)性得到改善。微晶纖維素是其系列產(chǎn)品的總稱(chēng)。型號(hào)和種類(lèi)繁多的微晶纖維素給藥用輔料的選用提供了多樣性。12微晶纖維素為高度多孔性顆?；蚍勰?，呈白色，易流動(dòng)。不溶于水、稀酸、氫氧化鈉液和大多數(shù)有機(jī)溶劑。具有壓縮成型作用、黏合作用和崩解作用。

可壓性：微晶纖維素具有高度變形性，可被壓制成有一定形狀和堅(jiān)實(shí)程度的壓縮物，極具可壓性。一般以壓制的片劑的硬度衡量可壓性。吸附性：微晶纖維素具有較大的比表面積，且比表面積隨無(wú)定形區(qū)含量的增高而增大，它可以吸附其他物質(zhì)如水、油和藥物等。一般微晶纖維素可吸收2-3倍量的水，1.2-1.4倍量的油，對(duì)藥物也有較大的容納性。微晶纖維素吸水可膨脹，使成型的片劑崩解。13分散性：微晶纖維素在水中經(jīng)強(qiáng)力攪拌或勻質(zhì)器作用，易于分散生成奶油般的凝膠體。膠態(tài)微晶纖維素因含有親水性分散劑，在水中能形成穩(wěn)定的懸浮液，呈白色、不透明的“奶油”或凝膠狀。反應(yīng)性能：與纖維素相似，微晶纖維素不溶于稀酸、有機(jī)溶劑和油類(lèi)，但在稀堿液中少部分溶解，大部分膨化。但與一般纖維素溶解漿相比，盡管微晶纖維素有較高的結(jié)晶度，卻在羧甲基化、乙?；?、酯化過(guò)程中表現(xiàn)出較高的反應(yīng)性能，這對(duì)于制備化學(xué)改性的纖維素衍生物極為有利，可使生產(chǎn)中原材料消耗下降，反應(yīng)條件溫和，經(jīng)濟(jì)效益提高。143.纖維素及物理改性纖維素在藥物制劑中的應(yīng)用纖維素主要是經(jīng)過(guò)物理或化學(xué)改性形成纖維素衍生物后供藥物制劑和其他工業(yè)作輔料用?？捎米髌瑒┑南♂寗?，硬膠囊或散劑的填充劑。在軟膠囊劑中可用作降低油性懸浮性?xún)?nèi)容物的穩(wěn)定劑，以減輕其沉降作用。也可作口服混懸劑的助懸劑。但不得用作注射劑或吸入劑輔料(因可致肉芽腫)。

微晶纖維素PH型廣泛用作口服片劑及膠囊劑的稀釋劑和吸附劑，常用濃度為20%-90%，適用于濕性制粒及直接壓片；用作崩解劑時(shí)的濃度為5%-15%，用作抗黏附劑的濃度為5%-20%。微晶纖維素的另一重要應(yīng)用是用作藥物制劑的緩釋材料。15二、纖維素衍生物在歷史上，無(wú)機(jī)酸酯--硝酸纖維素是最早被合成的酯，第一個(gè)被應(yīng)用于生命科學(xué)領(lǐng)域的是有機(jī)酸酯--醋酸纖維素。纖維素的結(jié)構(gòu)改造一般是按葡萄糖單體中三個(gè)羥基的化學(xué)反應(yīng)特性(酯化、醚化、交聯(lián)和接枝)來(lái)分類(lèi)。在藥劑學(xué)領(lǐng)域中被應(yīng)用的纖維素衍生物的結(jié)構(gòu)通式見(jiàn)下圖，這些化學(xué)改性的纖維素不僅能大大改善藥物劑型的加工，而且顯著影響藥物傳遞過(guò)程。纖維素衍生物的結(jié)構(gòu)通式(R≠H)16影響纖維素衍生物性能的因素①取代基團(tuán)的性質(zhì)。纖維素衍生物的性質(zhì)相當(dāng)程度上取決于取代基團(tuán)的極性。②被取代羥基的比例。纖維素酯和醚類(lèi)化合物一般以取代度(degreeofsubstitute，DS)來(lái)表征，DS是指被取代羥基數(shù)的平均值。③在重復(fù)單元中及聚合物鏈中取代基的均勻度。④鏈平均長(zhǎng)度及衍生物的分子量分布。不同羥丙基含量的HPMC2208制成的萘普生緩釋骨架片對(duì)釋放速度常數(shù)的影響171.醋酸纖維素(1)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)醋酸纖維素(celluloseacetateCA)是部分乙酰化的纖維素，其含乙酸基(CH3CO)29.0%-44.8%(質(zhì)量比)，即每個(gè)結(jié)構(gòu)單元約有1.5-3.0個(gè)羥基被乙?；浣Y(jié)構(gòu)式見(jiàn)結(jié)構(gòu)通式(R=CH3CO)。醋酸纖維素混雜的游離醋酸不得超過(guò)0.1%。纖維素經(jīng)醋酸酯化后，分子結(jié)構(gòu)中多了乙?；槐Ａ羯倭苛u基，降低了結(jié)構(gòu)的規(guī)整性，因此，其耐熱性提高，不易燃燒，吸濕性變小，電絕緣性提高。根據(jù)取代基的含量不同，其在有機(jī)溶劑中的溶解度差異很大，不同類(lèi)型的醋酸纖維素在藥劑學(xué)常用的有機(jī)溶劑中的溶解度見(jiàn)下表。18醋酸纖維素或二醋酸纖維素比三醋酸纖維素更易溶于有機(jī)溶劑。醋酸纖維素的乙?；肯陆?，親水性增加，水的滲透性增加，三醋酸纖維素含乙?；孔畲?，熔點(diǎn)最高，因而限制它與增塑劑的配伍應(yīng)用，并且也限制了水的滲透性。國(guó)產(chǎn)的二醋酸纖維素在25℃、相對(duì)濕度95%時(shí)，吸水量約10%，熔點(diǎn)在260℃以上(同時(shí)分解)。19(2)制備醋酸纖維素系將純化的纖維素為原料，以硫酸為催化劑，加過(guò)量的醋酐，使全部酯化成三醋酸纖維素，然后水解降低乙酰基含量，達(dá)到所需酯化度的醋酸纖維素由溶液中沉淀出來(lái)，經(jīng)洗滌、干燥后，得固態(tài)產(chǎn)品，其酯化反應(yīng)式如下。(3)應(yīng)用

醋酸纖維素和二醋酸纖維素常供藥用，緩釋和控釋包衣材料多用后者。緩釋和控釋制劑所用的二醋酸纖維素的平均相對(duì)分子質(zhì)量約為50000，為白色疏松小粒、條狀物或片狀粉末，無(wú)毒，不溶于水、乙醇、堿溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑，溶液有良好的成膜性能。與同樣方法制得的乙基纖維素膜相比更牢固和堅(jiān)韌。20

三醋酸纖維素具有生物相容性，對(duì)皮膚無(wú)致敏性，多年來(lái)用作腎滲析膜直接與血液接觸無(wú)生物活性且很安全，在生物pH范圍內(nèi)是穩(wěn)定的，它幾乎可與全部可供醫(yī)用的輔料配伍，并能用輻射線(xiàn)或環(huán)氧乙烷滅菌，近年來(lái)，在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中用作微孔骨架材料或微孔膜材料，是透皮吸收制劑的載體。212.纖維醋法酯(1)結(jié)構(gòu)纖維醋法酯(celluloseacetatephthalate，CAP)，又稱(chēng)醋酸纖維素酞酸酯，是部分乙酰化的纖維素的酞酸酯，國(guó)產(chǎn)品名纖維醋法酯，含乙酰基17.0%-26.0%，含酞?；?C5H8O3)30.0%-36.0%，含游離的酞酸不得超過(guò)0.6%。其主鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)結(jié)構(gòu)通式。醋酸纖維素酞酸酯是取代度約為1的醋酸纖維素在稀釋劑吡啶中同酞酸酐酯化而成的半酯。(2)性質(zhì)醋酸纖維素酞酸酯為白色易流動(dòng)有潮解性的粉末，不溶于水、乙醇、烴類(lèi)及氯化烴類(lèi)，可溶于丙酮與丁酮及醚醇混合液，不溶于酸性水溶液，故不會(huì)被胃液破壞，但在pH為6.0以上的緩沖液中可溶解，熔點(diǎn)為192℃，CAP吸濕性不大，在25℃，相對(duì)濕度60%時(shí)的平衡吸濕量為6%-7%，但保存時(shí)應(yīng)避免過(guò)多地吸收水分，長(zhǎng)期處于高溫高濕條件，將發(fā)生緩慢水解，從而增加游離酸，并且改變黏度。22(3)應(yīng)用

醋酸纖維素酞酸酯作為腸溶包衣材料，一般在其中加入酞酸二乙酯作增塑劑，由于使用時(shí)需加有機(jī)溶劑溶解，溶劑揮發(fā)污染環(huán)境，造成易燃易爆等不安全因素。國(guó)外已開(kāi)發(fā)了CAP的腸溶包衣水分散體，CAP的水分散體和其他有機(jī)溶劑溶液相比，具有下列優(yōu)點(diǎn)：a.粒度在0.2μm左右的水分散體避免了有毒蒸汽對(duì)工作人員的傷害作用。b.水分散體的合成過(guò)程無(wú)單體、抑制劑、引發(fā)劑或催化劑殘留。c.包衣材料溶液的黏度比同濃度的有機(jī)溶劑溶液低得多，用通常的噴霧包衣設(shè)備在片面上分布快而均勻。d.包衣好的片劑有更好的抗胃酸及在小腸上端被吸收的作用。e.包衣好的片劑片面美觀。233.醋酸纖維素丁酸酯(1)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

醋酸纖維素丁酸酯(celluloseacetatebutyrate，CAB)是部分乙?；睦w維素的丁酸酯。

CAB與醋酸纖維素有相似的性質(zhì)，但熔點(diǎn)比醋酸纖維素低，疏水性強(qiáng)，熔點(diǎn)的高低與乙酰基和丁?；谋壤嘘P(guān)。CAB與三醋酸纖維素不同，可以溶解在丙酮中，吸濕性也較小。(2)來(lái)源與制備

CAB的制法與醋酸纖維素相似，其中部分乙酰基為丁?；妗８鶕?jù)其乙?；⒍□；某潭龋尚纬啥喾N產(chǎn)品規(guī)格。醋酸纖維素丁酸酯國(guó)內(nèi)外都未收入藥典，國(guó)外有商品。(3)用途

CAB可作為三醋酸纖維素的代用品。在工業(yè)上，它的熔點(diǎn)較低，熔后透明，已用作心電圖紙的表層涂料。其在胃液中形成不溶解的成膜聚合物，所成之半透膜僅能透過(guò)水分，不能透過(guò)離子或藥物，故可再在藥物制劑中用作半透膜包衣材料。

244.羧甲基纖維素鈉及其他鹽(1)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

羧甲基纖維素鈉(carboxymethylcellulosesodium，CMCNa)又稱(chēng)纖維素膠(cellulosegum)，視所用纖維素原料不同，CMCNa相對(duì)分子質(zhì)量在9×104-7×105之間，其羧甲基取代度為0.6～0.8。羧甲基纖維素鈉為白色纖維狀或顆粒狀粉末，松密度為0.75g／cm3。易分散于水中成膠體溶液，不溶于乙醚、乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，水溶液對(duì)熱不穩(wěn)定。本品有吸濕性，在相對(duì)溫度為80%時(shí)，可吸附50%以上的水分，因此影響制成品質(zhì)量。羧甲基纖維素鈉的重要性質(zhì)有黏度、溶解度和分散度等，這些性質(zhì)與它的分子量(或聚合度)、取代度和溶解介質(zhì)的pH值有密切關(guān)系。25

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium，CCNa)又稱(chēng)改性纖維素膠，是CMCNa的交聯(lián)聚合物，一般有兩種規(guī)格：A型pH=5.0-7.0，取代度為0.60-0.85，氯化鈉及乙醇酸鈉總量低于0.5％；B型pH=6.0-8.0，取代度為0.63-0.95，氯化鈉及乙醇酸鈉總量低于1.0％。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，雖然是鈉鹽，由于分子為交聯(lián)結(jié)構(gòu)，不溶于水，其粉末流動(dòng)性好。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉具有良好吸水溶脹性，故有助于片劑中藥物溶出和崩解。羧甲基纖維素鈣(carboxymethylcellulosecalcium,CMCNa)

，其取代度與CMCNa相近，但分子量較低，聚合度在300±100，由于以鈣鹽存在，在水中不溶，能吸收數(shù)倍量的水而膨化。26(2)制備

CMCNa的制法是：將纖維素原料制成堿纖維素，然后放入醚化鍋中，用乙醇作反應(yīng)介質(zhì)，加一氯醋酸在35~40℃進(jìn)行醚化，反應(yīng)液用70％乙醇稀釋?zhuān)欲}酸中和至pH=7-8，過(guò)濾，用70％乙醇洗滌，過(guò)濾，壓干，干燥，粉碎即得，其一取代基化合物制備反應(yīng)見(jiàn)下式：

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制法是以食品級(jí)的CMCNa為原料，控制一定pH值和溫度進(jìn)行內(nèi)交聯(lián)而得。

羧甲基纖維素鈣系在生成CMCNa后，用酸處理，除去NaCl和乙醇酸鈉，洗去多余的游離酸，與適量的CaCO3反應(yīng)生成鈣鹽，然后研磨成粉末制成，共取代度約為1.0。27(3)應(yīng)用

羧甲基纖維素鈉常用為混懸劑的助懸劑，乳劑的穩(wěn)定劑、增稠劑，凝膠劑，軟膏和糊劑的基質(zhì)，片劑的黏合劑、崩解劑，薄膜包衣材料，水溶性包囊材料，也可用作皮下或肌肉注射的混懸劑的助懸劑，以延長(zhǎng)藥效。但CMCNa不宜應(yīng)用于靜脈注射，因其易沉著于組織內(nèi)，靜脈注射在動(dòng)物體內(nèi)顯示有過(guò)敏性。在胃中微有中和胃酸作用，可作為黏膜潰瘍保護(hù)劑。

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的特點(diǎn)是不溶于水而吸水性良好，故可作為片劑的崩解劑，加速藥物溶出。由于CMCNa口服易成糊狀，且作為片劑的崩解劑性能不好，因此又開(kāi)發(fā)出羧甲基纖維素鈣輔料。它能彌補(bǔ)CMCNa的上述不良作用，而且鈣鹽也適宜需限制鈉鹽攝取的患者應(yīng)用。

羧甲基纖維素鈣可作為助懸劑、增稠劑，丸劑和片劑的崩解劑(1%-15%)、黏合劑(5%-15%)和分散劑。285.甲基纖維素(1)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)甲基纖維素(methylcellulose，MC)是纖維素的甲基醚，含甲氧基27.5%-31.5%，取代度1.5-2.2，聚合度n為50-1500不等，中國(guó)藥典(2000年版)二部已收載。甲基纖維素為白色或黃白色纖維狀粉末或顆粒，相對(duì)密度1.26-1.31，熔點(diǎn)280-300℃，有良好的親水性，在冷水中膨脹生成澄明及乳白色的黏稠膠體溶液，不溶于熱水、飽和鹽溶液、醇、醚、丙酮、甲苯和氯仿，溶于冰醋酸或等量混合的醇和氯仿中。甲基纖維素微有吸濕性，在25℃及相對(duì)濕度為80%時(shí)的平衡吸濕量為23%。甲基纖維素溶液在室溫時(shí)，在pH=2-12范圍內(nèi)對(duì)堿及稀酸穩(wěn)定。甲基纖維素易霉變，故經(jīng)常用熱壓滅菌法滅菌，與常用的防腐劑有配伍禁忌。29(2)制備甲基纖維素是以堿纖維素為原料，與氯甲烷進(jìn)行醚化而得，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離、洗滌和烘干、粉碎，最后得粉狀成品，其合成反應(yīng)式如下：(3)應(yīng)用甲基纖維素為安全、無(wú)毒、可供口服的藥用輔料，在腸道內(nèi)不被吸收，給大鼠注射可引發(fā)血管性腎炎及高血壓，故不宜用于靜脈注射。在藥劑產(chǎn)品中，可作為片劑的黏合劑，用于片劑包衣的材料，可用作緩釋制劑的骨架，其1%-5%濃度可用作乳膏或凝膏劑的基質(zhì)等等。306.乙基纖維素

(1)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

乙基纖維素(ethylcelIulose，EC)是纖維素的乙基醚，取代度為2.25-2.60，相當(dāng)于乙氧基含量44%-50%。本品已收入中國(guó)藥典(2000年版)二部。國(guó)外商品有中型號(hào)(mediumtype)，含乙氧基46.5%以下；標(biāo)準(zhǔn)型號(hào)(standardtype)，含乙氧基46.5%以上。乙基纖維素為白色或黃白色粉末及顆粒，松密度為0.4g/cm3。不溶于水、胃腸液、甘油和丙二醇，易溶于氯仿及甲苯，遇乙醇析出白色沉淀?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐堿、耐鹽溶液。在較高溫度、陽(yáng)光或紫外光下易氧化分解，宜貯藏在避光的密閉容器內(nèi)，置7-32℃的干燥處，但與其他許多纖維素衍生物相比，EC屬于最穩(wěn)定的。31取代度為2.25-2.60的乙基纖維素在乙醇、甲醇、丙酮和二氯乙烷等有機(jī)溶劑中溶解，但不溶于水、甘油和丙二醇。不同取代度的商業(yè)乙基纖維素的溶解性質(zhì)不一，見(jiàn)下表。32(2)制備乙基纖維素是用乙基纖維素專(zhuān)用的棉絨，以高濃度、高溫的氫氧化鈉浸漬、膨化，其用堿量比一般纖維素醚制備時(shí)所用的堿量多，將此生成的堿纖維素壓榨，除去過(guò)多的氫氧化鈉，然后置高壓反應(yīng)釜內(nèi)加入苯，必要時(shí)應(yīng)追加氫氧化鈉碎片，再與氯乙烷反應(yīng)，將粗乙基纖維素加入結(jié)晶罐中，加入水，蒸去苯，析出乙基纖維素結(jié)晶，洗去多余的氫氧化鈉及副產(chǎn)物氯化鈉，洗凈，濾過(guò)后脫水，烘干而得。它的醚化度可用氯乙醚的用量來(lái)控制，其合成反應(yīng)式如下：33(3)應(yīng)用

乙基纖維素可用于制備緩釋制劑的骨架、控釋膜、包衣材料、制備微囊及片劑包衣、制粒。乙基纖維素是一種理想的水不溶性載體材料，適宜作為對(duì)水敏感的藥物骨架、水不溶性載體、片劑的黏合劑、薄膜材料、微囊囊材和緩釋包衣材料等。在乳膏劑、洗劑或凝膏劑中應(yīng)用適當(dāng)溶劑，乙基纖維素可作為增稠劑。乙基纖維素與很多增塑劑，如酞酸二乙酯、酞酸二丁酯、礦物油、植物油、十八醇等，有良好的相容性。347.羥乙基纖維素(1)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

羥乙基纖維素(hydroxyethylCellulose，HEC)是纖維素的部分羥乙基醚。羥乙基纖維素為淡黃色到乳白色粉末，具潮解性，相對(duì)密度為0.35-0.61，軟化點(diǎn)為134-140℃，205℃時(shí)分解。市售產(chǎn)品含水量應(yīng)在5%以下，但由于本品具有潮解性，故貯藏條件不同，含水量不同。羥乙基纖維素溶于熱水或冷水中，可形成澄明、均勻的溶液，但不溶于丙酮、乙醇和乙醇等有機(jī)溶劑，本品與HPC、HPMC不同點(diǎn)表現(xiàn)在：即使其水溶液加熱，也不形成凝膠，與表面活性劑相容性良好。35(2)制法

將純凈纖維素與氫氧化鈉反應(yīng)制成堿纖維素，然后與環(huán)氧乙烷反應(yīng)而得醚化物。反應(yīng)時(shí)應(yīng)加揮發(fā)性的有機(jī)溶劑，以便熱轉(zhuǎn)移及利于攪拌，用不溶性的有機(jī)溶劑和水洗滌，除去反應(yīng)生成的副產(chǎn)物，經(jīng)干燥、粉碎成細(xì)粉，市售商品加有少量的防結(jié)塊劑。

HEC根據(jù)分子量的大小和取代基的多寡，有不同型號(hào)，其一取代物代表性反應(yīng)式為36(3)應(yīng)用

羥乙基纖維素?zé)o毒，無(wú)刺激性，大鼠口服不經(jīng)胃腸道吸收，但由于其合成過(guò)程中有較多量的乙二醇?xì)堄辔铮誓壳安槐慌鷾?zhǔn)供食品用，但FDA已列為眼科制劑、口服糖漿和片劑、耳科及局部外用的輔料。本品在藥劑學(xué)中用于眼科和外用制劑的增稠劑，片劑的黏合劑及薄膜包衣劑。378.羥丙基纖維素和低取代羥丙基纖維素(1)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose，HPC)是纖維素的部分的聚羥丙基醚，含羥丙基的量為53.4%-77.8%，相對(duì)分子質(zhì)量在5×104-1.25×106不等，

HPC為灰白色的粉末，松密度約為0.5g／cm3，溶于溫度低于40℃的水中，而不溶于50℃以上的水中，但能在熱水中溶脹，加熱膠化，在40-45℃時(shí)形成絮狀膨化物，放冷可復(fù)原?？扇苡诙喾N極性有機(jī)溶劑，如甲醇(1：2)、乙醇、丙二醇、異丙醇(95％)、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。HPC的干品雖有潮解性，但其粉末很穩(wěn)定。

L-HPC的突出特點(diǎn)是在水和有機(jī)溶劑中不溶，但在水中可溶脹。其溶脹性隨取代基的增加而提高。L-HPC粉末有很大的表面積和孔隙度，可加速吸濕速度，增加溶脹性，用作片劑輔料時(shí)，使片劑易于崩解。38(2)制備

HPC系以堿纖維素為原料，在高溫與高壓條件下與環(huán)氧丙烷醚化而成。利用其不溶于溫?zé)崴奶匦?，將副產(chǎn)物丙二醇洗去，但它在水中膨化，洗滌效率較低。在醚化作用時(shí)，羥丙基可以取代幾乎所有的仲羥基，側(cè)鏈上的伯羥基被取代后形成新的仲羥基，可以進(jìn)一步與環(huán)氧丙烷反應(yīng)。因此，側(cè)鏈上有可能存在不止1mol取代的環(huán)氧丙烷。

HPC根據(jù)分子量的大小和取代基的多寡，有不同型號(hào)，其中一個(gè)取代基的化合物代表性的合成反應(yīng)式：39(3)應(yīng)用

HPC口服無(wú)毒，在藥物制劑中，廣泛用作黏合劑和成粒劑以及薄膜包衣材料，加上硬脂酸或軟脂酸可作增塑劑。此外，還可作為胃內(nèi)滯留片的骨架材料和輔料、混懸劑的增稠劑和保護(hù)膠體，也常用于透皮貼劑。

L-HPC是一種較新型的片劑輔料，在作為崩解劑的同時(shí)，還可以提高片劑的硬度，其崩解后的顆粒也較細(xì)，因此有利于藥物的溶出。409.羥丙基甲基纖維素(1)結(jié)構(gòu)、種類(lèi)與性質(zhì)羥丙甲纖維素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)是纖維素的部分甲基和部分聚羥丙基醚，中國(guó)藥典(2000年版)二部收載的品種，其取代基相當(dāng)于USP收載的HPMC2208型號(hào)(見(jiàn)下表)。

HPMC根據(jù)其成品中甲氧基含量和羥丙基含量的比例不同，可得到在性能上有所區(qū)別的各個(gè)品種。美國(guó)藥典收載4種規(guī)格型號(hào)，它們的取代基含量見(jiàn)上表。在HPMC的末尾標(biāo)上4位數(shù)即表示各種型號(hào)的標(biāo)號(hào)，分別表示不同取代基的百分含量范圍的中值，前兩位數(shù)表示甲氧基含量，后兩位數(shù)表示羥丙基含量。41

HPMC是一種經(jīng)環(huán)氧丙烷改性的甲基纖維素，故它具有與甲基纖維素相類(lèi)似的冷水溶解和熱水不溶的特性。HPMC能溶于甲醇和乙醇溶液中，也能溶于氯代烴如二氯甲烷、三氯甲烷以及丙酮異丙醇和雙丙酮醇等有機(jī)溶劑中。HPMC不溶于乙醇、乙酸及氯仿，但溶于10％-80％的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液；某些型號(hào)溶于水、丙酮或二氯甲烷與異丙醇的混合液。同一產(chǎn)品的黏度，隨著濃度增加而提高。同樣濃度的不同分子量產(chǎn)品，分子量大的產(chǎn)品則黏度大。它的溶液貯存于室溫下是穩(wěn)定的，除酶降解可能性外，黏度無(wú)任何降解現(xiàn)象。

HPMC有一定的吸濕性，在25℃及相對(duì)濕度80％時(shí)，平衡吸濕量約為13％，HPMC在干燥環(huán)境非常穩(wěn)定，溶液在pH=3.0-11.0時(shí)也很穩(wěn)定。42(2)制備

HPMC的制法與甲基纖維素、乙基纖維素相似，系以棉絨為原料生產(chǎn)，生產(chǎn)過(guò)程主要包括棉絨堿處理、羥丙基化、甲基化等三步反應(yīng)。通常用50％NaOH處理棉絨，得到纖維素鈉，用環(huán)氧丙烷進(jìn)行羥丙基化，而甲基化一般都用一氯甲烷。其合成反應(yīng)式如下所示。目前HPMC的生產(chǎn)方法根據(jù)操作程序的不同分為一步醚化法和分步醚化法兩類(lèi)。43①一步醚化法

將50％NaOH水溶液噴灑在粉末狀棉絨上，并加熱到85℃，加入環(huán)氧丙烷、一氯甲烷，繼續(xù)加熱，直到反應(yīng)進(jìn)行完全，得到羥丙基甲基纖維素的甲基取代度為17.0％，羥丙基取代度為24.8％。②分步醚化法首先使粉末狀棉絨與環(huán)