第3章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)zll

第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics1第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs第三章2血管收縮心率加快血壓升高NE-R一、藥物作用和藥理效應(yīng)藥物作用:

對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用特異性：構(gòu)效關(guān)系藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)興奮：功能增強(qiáng)抑制：功能降低3阿托品M腺體眼平滑肌心臟阻斷選擇性4藥物作用副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)對(duì)因治療對(duì)癥治療補(bǔ)充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)對(duì)機(jī)體不利、不符用藥目的二、治療作用和不良反應(yīng)5治療劑量出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的作用

1.副反應(yīng)

6口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品M受體阻斷藥72.毒性反應(yīng)

用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸急性毒性，LD50慢性毒性致畸胎致癌致突變8苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦

3.后遺效應(yīng)停藥后，閾劑量下殘留藥物引起的生物效應(yīng)94.停藥反應(yīng)突然停藥后原有疾病加重也稱反跳長(zhǎng)期服用可樂(lè)定停藥次日血壓即急劇升高10

5.變態(tài)反應(yīng)藥物不同，反應(yīng)相同

僅見(jiàn)于少數(shù)特殊病人，很小量即可引起。11變態(tài)反應(yīng)分型Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng):過(guò)敏性休克,哮喘,麻疹,血管神經(jīng)性水腫等。Ⅱ型溶細(xì)胞反應(yīng):溶血性貧血,粒細(xì)胞減少癥,血小板減少性紫癜等。

Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng):血清病,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,內(nèi)源性哮喘等。以上為速發(fā)型。4.遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：接觸性皮炎，藥熱等。12

6.特異質(zhì)反應(yīng) 特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血13藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用14

第二節(jié)藥物的量效關(guān)系

Dose-effectRelationship第三章151、量：藥物的劑量最小有效量（閾劑量）：剛能引起效應(yīng)的劑量或濃度；最小中毒量：出現(xiàn)中毒反應(yīng)的最小劑量；治療量：大于最小有效量而小于最小中毒量（極量）的劑量范圍；常用量：臨床上常用的治療量；極量：小于最小中毒量，臨床上允許使用的最大治療量（藥典規(guī)定）16最小有效量最小中毒量治療量常用量最小致死量極量17

2、效：藥物作用所產(chǎn)生的效應(yīng)根據(jù)所觀察指標(biāo)的不同，分為量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)18量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)(1)①量反應(yīng)：可以用數(shù)量的分級(jí)來(lái)表示，高低或多少，稱為量反應(yīng)。如心率，血壓，尿量等值19量效曲線20劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性最大效應(yīng)(Emax)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度21效能藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度作用強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較2223②質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)用有或無(wú)、陽(yáng)性或陰性表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)（2）如死亡、睡眠、麻醉等出現(xiàn)或不出現(xiàn)。

2425效應(yīng)強(qiáng)度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽(yáng)性反應(yīng)

50%最大效應(yīng)的量26半數(shù)致死量（LD50或LC50）引起50%動(dòng)物死亡的劑量27安全范圍ED95和LD5之間的范圍。

治療指數(shù)（TI）：LD50/ED50表示藥物安全性28治療指數(shù)(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)29第三節(jié)藥物與受體InteractionofDrugandReceptor第三章30一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。

一、受體概念31內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)二、受體的特性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)Receptor藥物32靈敏性

低濃度配體有顯著效應(yīng)

高特異性

化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性

多樣性

同一受體可廣泛分布至不同細(xì)胞可飽和性:

與受體數(shù)量有限有關(guān)可逆性：結(jié)合后可解離；可置換33三、受體與藥物的相互作用受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE34親和力內(nèi)在活性激活受體的能力100%

0作用強(qiáng)度與受體結(jié)合的能力

效能35激動(dòng)藥

=100％ 部分激動(dòng)藥 0%<<100%拮抗藥

=0％四、作用于受體的藥物分類(lèi)36降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合37激動(dòng)藥＋遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥劑量比對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥）最大效應(yīng)（%）38劑量比增加后的激動(dòng)藥劑量（D’）原激動(dòng)藥劑量（D）劑量比為2時(shí)（D’/D=2）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥濃度的負(fù)對(duì)數(shù)反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)拮抗參數(shù)39非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥在拮抗藥作用下，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無(wú)拮抗藥時(shí)的Emax40激動(dòng)藥藥物的對(duì)數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）＋競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥＋非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥41機(jī)制：拮抗藥與受體成強(qiáng)鍵結(jié)合，如共價(jià)鍵，解離速率=0，相當(dāng)于滅活了部分受體拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未受影響42儲(chǔ)備受體通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax，剩余的未被激活受體稱儲(chǔ)備受體43五、受體類(lèi)型門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)441.門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）454-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜受體活化離子通道開(kāi)放膜去極化或超極化462.G-蛋白偶聯(lián)受體

最多，其作用需G-蛋白參與47肽鏈，7個(gè)-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)48G-蛋白

(鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP49503.具酪氨酸激酶活性的受體細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、淋巴因子51配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)52STATSTATJAKJAKYYPPPPPP細(xì)胞因子STATSTATPP核轉(zhuǎn)位與DNA結(jié)合誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄細(xì)胞表型改變細(xì)胞因子應(yīng)答元件

酪氨酸磷酸化534.細(xì)胞內(nèi)受體配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D54IntracellularMechanism:SteroidEffect55HRE靶基因基因組DNA皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D受體mRNA共激活因子TBPRNA聚合酶II蛋白質(zhì)生理效應(yīng)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子TATAbox56第一信使系指多肽類(lèi)激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子（包括白細(xì)胞介素和生長(zhǎng)因子兩大類(lèi)）等細(xì)胞外信使物質(zhì)。

第二信使有環(huán)核苷酸類(lèi)(cAMP、cGMP)、細(xì)胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DG)以及Ca2+。

第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控，細(xì)胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過(guò)程。57七、受體的調(diào)節(jié)

細(xì)胞膜上的受體數(shù)目或反應(yīng)性是可以發(fā)生變化的，它受周?chē)纳锘钚晕镔|(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素或藥物的調(diào)節(jié)。58㈠向下調(diào)節(jié)(downregulation)表現(xiàn)為受體對(duì)激動(dòng)劑的敏感性降低，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象。㈡向上調(diào)節(jié)(upregulation)受體對(duì)該生物活性物質(zhì)的敏感性增高，出現(xiàn)超敏或高敏性，停藥癥狀或“反跳”現(xiàn)象。591、選擇性低的藥物，在治療量時(shí)往往呈現(xiàn)A．毒性較大B．副作用較多C．過(guò)敏反應(yīng)較劇烈D．容易成癮2、藥物作用的兩重性是指A．治療作用與副作用B．防治作用與不良反應(yīng)C．對(duì)癥治療與對(duì)因治療D．預(yù)防作用與治療作用3、副作用是在下述哪種劑量時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)?A．治療量B．無(wú)效量C．極量D．中毒量4、效應(yīng)強(qiáng)度是指能引起等效反應(yīng)的A．相對(duì)藥物濃度或劑量B．最小藥物濃度或劑量C．最大藥物濃度或劑量D．藥物中毒濃度或劑量5、藥物產(chǎn)生副作用的藥理基礎(chǔ)是A．藥物的劑量太大B．藥物代謝慢

C．用藥時(shí)間過(guò)久D．藥物作用的選擇性低606、安全范圍是指藥物A．最小有效量至最小致死量間的劑量距離B．最小治療量與中毒量間的劑量距離C．最小有效量與最小中毒量間的劑量距離D．ED95與LD5之間的劑量距離7、完全激動(dòng)藥是與受體有A．較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性B．較弱的親和力和較弱的內(nèi)在活性C．較強(qiáng)親和力，無(wú)內(nèi)在活性D．較弱的親和力，無(wú)內(nèi)在活性8、藥物的內(nèi)在活性(效應(yīng)力)是指A．藥物穿透生物膜的能力B．藥物激動(dòng)受體引起的反應(yīng)強(qiáng)度C．藥物水溶性大小D．藥物對(duì)受體親和力高低619、受體阻斷藥(拮抗藥)的特點(diǎn)是對(duì)受體A．有親和力而無(wú)內(nèi)在活性B．無(wú)親和力而有內(nèi)在活性C．有親和力和內(nèi)在活性D．親和力大而內(nèi)在活性小10、阿托品用于解除胃腸痙攣時(shí)，可引起口干、心悸、便秘等不良反應(yīng)屬于A．毒性反應(yīng)B．副反應(yīng)

C．后遺效應(yīng)D．變態(tài)反應(yīng)11、竟?fàn)幮赞卓箘┚哂械奶攸c(diǎn)是A．與受體結(jié)合后能產(chǎn)生效應(yīng)B．能抑制激動(dòng)藥的最大效應(yīng)C．同時(shí)具有激動(dòng)藥的性質(zhì)

D．使激動(dòng)藥量效曲線平行右移，最大反應(yīng)不變62多項(xiàng)擇選題1、對(duì)后遺效應(yīng)的理解是A．血藥濃度降至閾濃度以下B．血藥濃度過(guò)高C．殘存的藥理效應(yīng) D．機(jī)體產(chǎn)生依賴性2、通過(guò)量效曲線可以反映A.最小有效量B.效應(yīng)強(qiáng)度C.最小中毒量D.最大效應(yīng)3、下述對(duì)受體的描述，正確的是A．是細(xì)胞膜上的蛋白組分B．細(xì)胞膜上受體數(shù)量不變