阿帕替尼學習課件

胃癌新篇章阿帕替尼艾中國

坦未來目錄VEGF與胃癌阿帕替尼簡介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進展腫瘤生長與新生血管生成息息相關1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤生長有賴于新生血管形成，相關因子刺激血管生成的信號傳導，導致內皮細胞快速生長。腫瘤細胞和內皮細胞之間具有雙向促進的關系。VEGFR通路是最重要的血管生成通路VEGF-VEGFR傳導系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路VEGFR1

主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調控VEGFR2

在血管內皮激活的下游效應包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關。VEGF與VEGFR-2相結合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達其活性。胃癌組織中VEGFR-2高表達且與患者生存密切相關VEGFR-2在胃癌中廣泛表達1VEGFR-2表達與患者生存期密切相關2血管生成與胃癌患者的預后密切相關

一項meta分析，納入44項已發(fā)表的研究，包括4794例術后患者。

研究VEGF亞型對總生存率（OS）的預測，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。

研究顯示：胃癌組織VEGF高表達死亡風險顯著升高目錄VEGF與胃癌阿帕替尼簡介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進展藥物簡介

通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機制：高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成用法用量：推薦劑量為850mg/日，每日一次口服；連續(xù)服用，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。適應癥：適用于接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃癌患者甲磺酸阿帕替尼化學結構式藥物作用機制C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\阿帕替尼作用機制.mp4阿帕替尼對VEGFR-2的高度選擇性作用靶點IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----IC50抑制某生物過程，功能或其中組成物50%是所需的藥物或抑制劑的濃度目錄VEGF與胃癌阿帕替尼簡介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進展治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設計二線治療失敗晚期胃癌患者

(N=273)R阿帕替尼850mg

qd（28天為1周期）

(N=181)阿帕替尼模擬片

qd（28天為1周期）(N=92）疾病進展或符合終止標準隨訪至死亡80%死

亡事件

進行統(tǒng)

計分析

分層因素：根據(jù)受試者轉移臟器數(shù)≤2個，>2個

主要研究終點：總生存期（OS）

次要終點：無進展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR）、

疾病控制

率（DCR）、生活質量評分（QoL)、安全性在FAS集阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存時間在PPS集阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存時間在FAS集阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者無進展生存時間在PPS集阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者無進展生存時間阿帕替尼有效控制腫瘤進展顯著優(yōu)于安慰劑組療效指標阿帕替尼組安慰劑組P

值中心研究者評價ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001IRC評價ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002*客觀緩解率（ORR）:

包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:

包括CR、PR和SD的病例阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究結論阿帕替尼為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選

擇。二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總

生存時間為7.6個月，較對照組延長2.6個月，死亡風險

下降接近40%

。目錄1、VEGF與胃癌2、阿帕替尼簡介3、阿帕替尼有效性4、阿帕替尼安全性5、阿帕替尼的進展1-4級不良事件發(fā)生率3/4級不良事件發(fā)生率在腫瘤治療中，重點關注的3，4級不良事件有統(tǒng)計學差異的不良事件，僅有手足綜合癥特別關注不良事件

出血

發(fā)生率略低于對照組，無顯著差異阿帕替尼胃癌Ⅲ期臨床研究受到國際認可

入選2014ASCO口頭報告

入選2014BestofASCO阿帕替尼的進展Ⅱ期臨床研究簡述序號研究對象主要研究者方案設計時間節(jié)點1晚期胃癌李進/秦叔逵隨機雙盲、平行對照、多中心2009.05~2011.052晚期非鱗、非小細胞肺癌張力隨機雙盲、平行對照、多中心2010.01~2011.033晚期肝細胞癌秦叔逵隨機、開放、多中心2010.08~2013.08

開展的Ⅱ期臨床研究目錄治療晚期非鱗、非小細胞肺癌Ⅱ期臨床研究隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、探索性試驗

二線治療

失敗的晚

R

肺癌患者

（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評分0或1BSC+阿帕替尼750mg

qd

（28天為1周期）

（N=90）

BSC+安慰劑

（28天為1周期）

（N=45）隨訪至疾病進

展

80%中位PFS進行統(tǒng)

計分析

主要終點指標：PFS

次要終點指標：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治療晚期非鱗、非小細胞肺癌Ⅱ期臨床研究研究關鍵結論：

明顯改善晚期非鱗、非小細胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個月

V.S

安慰劑1.9個月

不良反應一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期肝細胞癌的Ⅱ期的臨床研究研究目的：評價甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細胞癌患者中的給藥方案研究設計：單臂、隨機、開放、多中心研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設計法主要入選標準?無法手術和肝動脈介入治療?未經過分子靶向治療和系統(tǒng)化療?Child-pugh肝功能評級：A級；?BCLC分期：

B或C期?ECOG

評分0

-2

主要研究終點:

至疾病進展時間（Time

to

Progression，TTP)

次要研究終點:

總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），

疾病控制率（DCR），AFP，生活質量評分，安全性(N=121)(N=70)(N=51)阿帕替尼

850mg,P.O.,Q.D.安慰劑50mg,P.O.,Q.D.治療晚期肝細胞癌的Ⅱ期有效性結果組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05組別第二周期第三周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05表1

兩組的mTTP、mOS表2

第2周期和第3周期結束時兩組的ORR及DCR治療晚期肝細胞癌的III期的臨床研究研究設計：隨機、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心主要研究終點:總生存期（OS）

主要研究終點:

至疾病進展時間（Time

to

Progression，TTP)

次要研究終點:

總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），

疾病控制率（DCR），AFP，生活質量評分，安全性(N=360)(N=240)(N=120)阿帕替尼

850mg,P.O.,Q.D.安慰劑50mg,P.O.,Q.D.主要入選標準年齡≥18；經病理學確診的HCC；系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受；Child-Pugh肝功評級：A級和較好的B級（≤7分）；BCLC分期：

B-C期；ECOG

評分0

-1。80%死

亡事件進行統(tǒng)計分析阿帕替尼總結對VEGFR-2(KDR)具有專屬選擇抑制活性單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著

的抗腫瘤療效口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較

高有效劑量下耐受性良好Apa研究對胃癌的治療有重大意義全球第一個晚期胃癌標準化療失敗后被證實安全有效的

抗血管生成靶向藥二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總

生存時間為7.6個月，較對照組延長2.6個月，死亡風險

下降接近40%

阿帕替尼的不良反應可預期、可耐受，可控制、可逆轉胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，極大提高患者依從

性為胃癌化療失敗患者提供新的標準治療方案高血壓處理預防與監(jiān)測：密切監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應得到適當控制，但不推薦使用預防性降壓治療。高血壓處理：1，2級積極采用降壓治療，監(jiān)測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，降壓治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上高血壓，則下調一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，降壓治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼蛋白尿處理預防與監(jiān)測：密切監(jiān)測尿蛋白；除非已進行24小時尿液收集評價，否則應通過尿試紙評價蛋白尿的情況。蛋白尿處理：出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉化酶抑制劑）

治療可能獲益；24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）

以下；1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼；3級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上蛋白尿，則下調一個劑量服用阿帕替尼；4級

暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼。手足綜合癥處理預防與監(jiān)測：減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套，過度運動和勞動等治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀預防性使用維生素B6和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處理：減輕疼痛、

預防感染的支持治療。如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑局部或全身使用皮質激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用）1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼腹瀉的處理預防與監(jiān)測：應評估是否合并了其他危險因素，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先去除上述誘因密切監(jiān)測腹瀉的程度與進展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學改變腹瀉處理：輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調整劑量去除誘因后，經靜脈補液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要劑量調整1，2級

對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級

暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級

暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼骨髓抑制的處理中性粒細胞減少，嚴重降低者極為罕見

計數(shù)小于0.5×109/L時，應用抗生素預防感染，保護隔離并停藥；

發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療,可考慮應用集落刺激因子如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等；

當不良反應等于或低于2級時，繼續(xù)服用阿帕替尼；血小板減少

一過性減少時(血小板計數(shù)小于50×109/L)，可應用小劑量糖皮質激素或止血敏預防出血；

血小板計數(shù)低于20

×

109/L，應考慮輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等）

必要時應用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白細胞