抗精神病藥物的選擇與聯(lián)合應(yīng)用

抗精神病藥物的選擇與聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥（Antipsychoticdrugs）又稱(chēng)強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯劑（Neuroleptic）。是一組用于治療精神分裂癥及其它精神病性精神障礙的藥物。在通常的治療劑量并不影響智力和意識(shí)，卻能有效地控制精神運(yùn)動(dòng)興奮、幻覺(jué)、妄想、敵對(duì)情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。

2021/4/2722021/4/273Meta分析結(jié)果（SGAvs.FGA）Leuchtetal.(1999)SchizophreniaResearch;35:51–68,Geddes(2000)BMJ;321:1371–6,Leucht(2002)AmJPsychiatry;159:180–190.Davis(2003)ArchGenPsychiatry;60:553-564Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancet2009Volume373,issue9657,pages31-412021/4/274第二代抗精神病藥物總體療效比較氨磺必利：等效于奧氮平、利培酮、齊拉西酮阿立哌唑：劣效于奧氮平；等效于利培酮氯氮平：等效于奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮奧氮平：優(yōu)效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齊拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利喹硫平：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氯氮平、齊拉西酮利培酮：優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮；劣效于奧氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚齊拉西酮：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancet2009Volume373,issue9657,pages31-412021/4/275副作用比較二代抗精神病藥物（SGA）與氟哌啶醇相比，很少發(fā)生EPS副反應(yīng)；與低效價(jià)一代抗精神病藥物（FGA）相比，僅有某些SGA藥物被證實(shí)很少導(dǎo)致EPS副反應(yīng)（氯氮平、奧氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齊拉西酮外，SGA藥物較氟哌啶醇更多引起體重增加，但并不比低效價(jià)FGA藥物多；SGA藥物各自的鎮(zhèn)靜作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平強(qiáng)于氟哌啶醇；阿立哌唑則弱）。Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancet2009Volume373,issue9657,pages31-412021/4/276SGAs在很多方面療效、副作用、藥理作用(如氨磺必利不是5-羥色胺受體阻斷劑)、費(fèi)用等存在差別，其實(shí)并不構(gòu)成一個(gè)同質(zhì)性類(lèi)別；FGAs亦然。因此“第一代”、“第二代”的不恰當(dāng)分類(lèi)令人困惑，應(yīng)該被舍棄。建議改用“高效價(jià)”與“低效價(jià)”。Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancet2009Volume373,issue9657,pages31-412021/4/277抗精神病藥選擇的原則早期識(shí)別，緩慢加減劑量盡可能單一用藥考慮年齡因素與軀體疾病系統(tǒng)用藥：足劑量、足療程個(gè)體化2021/4/278抗精神病藥物單一使用比聯(lián)合用藥更有效。

該文章指出，“與繼續(xù)服用兩種抗精神病藥物相比，終止其中一種藥物后，達(dá)到停藥的可能性更大且更迅速”，無(wú)疑為國(guó)內(nèi)治療提供了一個(gè)可靠的依據(jù)。Effectivenessofswitchingfromantipsychoticpolypharmacytomonotherapy.AmJPsychiatry2011Jul;168(7):702-8PMID:215366932021/4/279《指南》聯(lián)合用藥指征明確寫(xiě)明抗精神病藥以單一用藥為原則，如果已達(dá)治療劑量仍無(wú)效者，考慮換藥，仍以單一治療為主，這也是多數(shù)專(zhuān)家和同道的共同看法，是應(yīng)該遵守的。2021/4/2710《指南》聯(lián)合用藥指征但對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的難治性病例，或在難治性病例中，過(guò)去用藥僅有部分療效而不能滿(mǎn)意，既不能完全解決問(wèn)題而又當(dāng)珍惜，則可考慮加用另一種藥物聯(lián)合治療。2021/4/2711一、2種抗精神病藥聯(lián)合2021/4/2712低效價(jià)與高效價(jià)低效價(jià)抗精神病藥是指治療量≥100mg/d的抗精神病藥（如氯丙嗪、氯氮平、硫必利、喹硫平等）高效價(jià)抗精神病藥是指治療量＜100mg/d的抗精神病藥（如氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮齊拉西酮、阿立哌唑等）。2021/4/27132種抗精神病藥聯(lián)合原則一般主張低效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合。不主張高效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合。不主張低效價(jià)與低效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合。2021/4/27142021/4/27152021/4/2716聯(lián)合應(yīng)用的藥理機(jī)制

低效價(jià)藥物阻斷多巴胺D2受體較弱，故需要較高治療劑量，通常肝損害和骨髓抑制較重，“三抗”（抗α1、抗膽堿、抗H1受體）效應(yīng)較強(qiáng)，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較重。2021/4/2717聯(lián)合應(yīng)用的藥理機(jī)制高效價(jià)抗精神病藥阻斷D2受體較強(qiáng)，故錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥較重，“三抗”效應(yīng)較弱，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較輕，需要治療劑量較低，故肝損害（利培酮例外）和骨髓抑制效應(yīng)不明顯。故當(dāng)?shù)托r(jià)與高效價(jià)藥物聯(lián)合時(shí)，抗精神病療效相加，不良反應(yīng)分擔(dān)，患者容易耐受。

2021/4/2718可以聯(lián)合的種類(lèi)可與氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻噸低效價(jià)抗精神病藥合用的高效價(jià)抗精神病藥有奮乃靜、氟哌啶醇、五氟利多、氟奮乃靜癸酸酯、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮等2021/4/2719聯(lián)合注意事項(xiàng)氯丙嗪、氯氮平和利培酮都可能對(duì)肝功能有損害。氯丙嗪、氯氮平和奧氮平致鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂的作用較強(qiáng)，合用時(shí)應(yīng)加注意。2021/4/2720聯(lián)合注意事項(xiàng)氯氮平或奎硫平與高效價(jià)藥物可分別用到或接近用到治療量上限。氯丙嗪的情況不同，它在中、高劑量時(shí)錐體外系反應(yīng)較明顯，故與高效價(jià)藥物只能分別用到中等劑量。2021/4/27212種藥物常用的聯(lián)合選擇2021/4/2722奮乃靜聯(lián)合喹硫平一位男性患者服奮乃靜12mg，每日2次，苯海索2mg，每日2次，幻聽(tīng)明顯減少，但已出現(xiàn)不可耐受的錐體外系反應(yīng)，奮乃靜減至8～10mg，每日2次，直至錐體外系反應(yīng)剛剛消失，同時(shí)加用奎硫平，漸增至150～200mg/d，既消除幻聽(tīng)，又不引起錐體外系反應(yīng)。2021/4/2723氯氮平聯(lián)合阿立哌唑一位患者服氯氮平300mg/d，幻覺(jué)妄想緩解，但思睡，缺乏活力，不想出門(mén)，這時(shí)可將氯氮平遞次減至250～200mg/d，同時(shí)漸加阿立哌唑至5～10mg/d，以圖既不引起陽(yáng)性癥狀復(fù)燃，又能減輕思睡，增加活力。2021/4/2724利培酮聯(lián)合喹硫平一位患者服利培酮4mg/d，引起閉經(jīng)，可將利培酮漸減至2～3mg/d，奎硫平漸加至50～100mg/d，閉經(jīng)消失，癥狀未惡化。2021/4/2725氯氮平聯(lián)合奧氮平對(duì)興奮、攻擊的精神分裂癥患者來(lái)說(shuō)，這種藥物聯(lián)合是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，但這2種藥物的鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂和高血糖效應(yīng)較重，短期聯(lián)合問(wèn)題不大，長(zhǎng)期聯(lián)合這些問(wèn)題突出，故穩(wěn)定1個(gè)月以后酌情減藥，不宜長(zhǎng)期使用。2021/4/2726不主張聯(lián)合的種類(lèi)奮乃靜、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之間聯(lián)合，以及各自與氟奮乃靜癸酸酯、利培酮等聯(lián)合。2021/4/2727高效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥不主張聯(lián)合

高效價(jià)藥物阻斷多巴胺D2受體強(qiáng)，2種高效價(jià)藥物聯(lián)合療效相加，錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥也相加，當(dāng)2種藥物都用到足量時(shí)，患者不能耐受。2021/4/2728低效價(jià)與低效價(jià)抗精神病藥不主張聯(lián)合

低效價(jià)藥物的“三抗”效應(yīng)強(qiáng)，故鎮(zhèn)靜和心血管效應(yīng)強(qiáng)，治療量高，故肝損害和骨髓抑制重，當(dāng)?shù)托r(jià)與低效價(jià)藥物聯(lián)合時(shí)，療效相加，不良反應(yīng)也相加，患者不能耐受。如氯丙嗪、氯氮平、氯普噻噸和奎硫平等相互之間的聯(lián)合。2021/4/2729不贊成不是杜絕使用如果氯丙嗪、氯普噻噸或奎硫平能部分代替氯氮平，降低氯氮平用量，不致復(fù)燃，又能減輕不良反應(yīng)，那是贊成聯(lián)用的，2種藥物各不要超過(guò)治療量的半量。所謂不贊成，是指不要將這2種低效價(jià)藥物都用到或接近用到治療量上限，以免不良反應(yīng)不能承受。2021/4/2730利培酮聯(lián)合舒必利舒必利是多巴胺D2/D3受體選擇性阻斷劑，治療量較大，是因?yàn)樗灰状┻^(guò)血腦屏障，而它并沒(méi)有低效價(jià)藥物的“三抗”效應(yīng)，故還是高效價(jià)藥物的特征多，歸為高效價(jià)藥物處理。利培酮和舒必利均無(wú)鎮(zhèn)靜性，均改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙，對(duì)有陰性癥狀和認(rèn)知障礙的年輕患者，可選用這種藥物聯(lián)合。但這2種藥物導(dǎo)致高催乳素血癥均最重，很容易引起女性閉經(jīng)，故年輕女性應(yīng)避免這種聯(lián)合。

2021/4/2731阿立哌唑聯(lián)合利培酮利培酮引起高催乳素血癥很重，而阿立哌唑不引起高催乳素血癥，甚至降低催乳素。二者聯(lián)合既可強(qiáng)化改善陰性癥狀，又可降低高催乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)。2021/4/2732氯氮平聯(lián)合喹硫平當(dāng)患者服氯氮平療效好，但流涎或鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)較大時(shí)，可部分換成奎硫平，以奎硫平75mg換氯氮平50mg，這樣雖有擔(dān)心復(fù)燃的顧慮，但肯定能減輕流涎或鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)。2021/4/27333種抗精神病藥聯(lián)合2021/4/2734何時(shí)3種藥物聯(lián)合

當(dāng)2種抗精神病藥聯(lián)合時(shí)，第2種藥物加上去無(wú)明顯改善，再換用另一種抗精神病藥聯(lián)合。如果部分有效，又不能增量，或已出現(xiàn)不良反應(yīng)不得不減量，這時(shí)可聯(lián)合第3種抗精神病藥，以期進(jìn)一步改善。2021/4/27353種藥物聯(lián)合的顧慮當(dāng)聯(lián)合第3種抗精神病藥時(shí)，醫(yī)生會(huì)有些心理壓力。離單一用藥原則過(guò)遠(yuǎn)，恐同行議論其用藥過(guò)雜。3種藥物聯(lián)合擔(dān)心引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，如惡性綜合征。但當(dāng)患者確實(shí)難治時(shí)，是一種不得已的用法。2021/4/27362種高效價(jià)藥物加1種低效價(jià)藥物主要是擔(dān)心錐體外系反應(yīng)加重，阿立哌唑或奧氮平加1種高效價(jià)藥物加1種低效價(jià)藥物，可能是良好選擇；阿立哌唑或奧氮平雖系高效價(jià)藥物，但錐體外系反應(yīng)都較輕。

2021/4/27372種低效價(jià)藥物加1種高效價(jià)藥物2種低效價(jià)藥物聯(lián)合要考慮“三抗”、肝功能損害和骨髓抑制不良反應(yīng)的相加，這時(shí)鎮(zhèn)靜效應(yīng)已放在次要地位。難治性患者多有沖動(dòng)和攻擊，鎮(zhèn)靜對(duì)之有益。鎮(zhèn)靜導(dǎo)致思睡，急性期睡眠稍多不必處理。每天睡眠超過(guò)14h，才應(yīng)減藥；每天睡眠12h，可以等一等；每天睡眠10h，就是理想狀態(tài)。待到恢復(fù)期才考慮將每天睡眠調(diào)整到8～10h。

2021/4/2738當(dāng)3種藥物聯(lián)用時(shí)，已是難治性，多數(shù)已用氯氮平，奎硫平聯(lián)合氯氮平雖比氯丙嗪聯(lián)合氯氮平安全，但對(duì)難治性患者治療力度往往有限，3/10患者反而會(huì)因此而加重激越和沖動(dòng)癥狀。2021/4/2739氯氮平加奧氮平加氟奮乃靜癸酸酯對(duì)幻覺(jué)妄想和沖動(dòng)攻擊是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。有證據(jù)表明，所有抗精神病藥的效果以氯氮平最好，奧氮平次之，其他抗精神病藥效果不分伯仲。而氟奮乃靜癸酸酯作為長(zhǎng)效藥物，可對(duì)付快代謝者。2021/4/2740關(guān)于氯氮平一旦氯氮平，永遠(yuǎn)氯氮平

（難換藥）。氯氮平可以打江山，但是不適合保江山。副作用大，病人對(duì)藥物依從性差。建議短期、小劑量使用。2021/4/2741陰性癥狀患者陰性癥狀患者一般用不到3種藥物聯(lián)合。陰性癥狀為主的難治性患者，抗精神病藥聯(lián)合不會(huì)超過(guò)2種，多選非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥，如阿立哌唑聯(lián)合利培酮，無(wú)效，改阿立哌唑聯(lián)合舒必利，無(wú)效，則考慮用有去甲腎上腺素能的抗抑郁藥強(qiáng)化，不會(huì)使用第3種抗精神病藥聯(lián)合。2021/4/2742關(guān)注聯(lián)合用藥不良反應(yīng)使用抗精神病藥以單一用藥為主，聯(lián)合用藥方式發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)當(dāng)掌握聯(lián)合用藥的適應(yīng)證；聯(lián)合用藥方式受到多種因素的影響。聯(lián)合用藥組震顫、靜坐不能、嗜睡、便秘、流涎、口干、體位性低血壓、體質(zhì)量改變、肝功能變化等不良反應(yīng)的發(fā)生比例顯著高于單一用藥組。我國(guó)十省市抗精神病藥聯(lián)合用藥情況調(diào)查及其影響因素分析中華精神科雜志

2012年45卷04期

207-212頁(yè)