真菌感染的預(yù)防與治療

真菌感染的預(yù)防與治療病例1趙××，女，63歲，因重癥急性胰腺炎3天于1999－2－13從外院轉(zhuǎn)入一度好轉(zhuǎn)，渡過(guò)急性期2月27日，發(fā)熱、血象高，黃疸。“舒譜深”3月2日，寒戰(zhàn)、高熱、急性腎功能衰竭、感染性休克、加用“泰能”、“穩(wěn)可信”3月3日：“大扶康”0.4,3月4日，死亡3月5日，血、膽汁培養(yǎng)報(bào)告：熱帶念珠菌2021/3/102診斷：系統(tǒng)性真菌感染感染性休克膽道感染多臟器功能衰竭重癥急性胰腺炎教訓(xùn)：對(duì)真菌感染認(rèn)識(shí)不足開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療太遲延遲經(jīng)驗(yàn)治療原因是腎功能障礙2021/3/103南京軍區(qū)總醫(yī)院普通外科研究所SICU1997-1-1到2000-12-30期間收治急性胰腺炎208例，死亡12例死亡病例中6例伴有真菌感染，4例死因與真菌感染直接相關(guān)2021/3/104等到確診時(shí)，病人往往失去治療的機(jī)會(huì)對(duì)于有真菌感染高危因素的ICU病人，均應(yīng)考慮預(yù)防用藥對(duì)于可疑真菌感染的病人，應(yīng)盡早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療，啟示2021/3/105EpidemiologyofsepsisintheUS

Martinetal.NEJM(2003)348;1546-15540225,000150,00075,00025,0005,0001,00015,00079818385898791939597992001No.ofCasesofsepsis**********************NumbersofCasesofsepsisintheUnitedStates,AccordingtotheCausativeOrganism,1979-2000+**********************+++++++++++++++++++++革蘭氏陽(yáng)性菌革蘭氏陰性菌真菌2021/3/106現(xiàn)代真菌感染防治策略預(yù)防性治療（所有高?；颊撸┙?jīng)驗(yàn)性治療搶先治療確診治療2021/3/107真菌感染的預(yù)防（Prophylaxis）預(yù)防治療的目的是將那些難以診斷、治療代價(jià)高昂、治療療效很差的深部真菌感染的數(shù)量減少到最低程度；

TransplantInfectiousDisease2000:2:72-79

2021/3/108預(yù)防治療：經(jīng)腸道給予抗真菌藥物我們已有8年經(jīng)驗(yàn)，療效肯定、安全、代價(jià)低廉伊曲康唑口服液氟康唑片劑Burkiewicz認(rèn)為氟康唑口服給藥優(yōu)于靜脈給藥AnnPharmacother2001,35:92021/3/109白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲(chóng)煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較真菌

AMBFCZ

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CF

MF

AF2021/3/1010近年ICU真菌感染的特點(diǎn)發(fā)病率增高念珠菌血癥—白色念珠菌為主呈下降趨勢(shì)

非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌上升，占總數(shù)41%。隱球菌、曲菌的比例上升。死亡率增加.在同一個(gè)體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染.產(chǎn)生對(duì)氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株,并有增加的趨勢(shì)2021/3/1011

ICU念珠菌組成非ICU念珠菌組成馬曉春.中國(guó)醫(yī)大2021/3/1012伊曲康唑預(yù)防用藥的研究557281276伊曲康唑兩性霉素B口服59曲霉病2%3%114132經(jīng)驗(yàn)性抗真菌41%48%1823所有原因死亡6%8%Harrassouetal.AntimicrobAgChemother.44.200018872021/3/1013伊曲康唑預(yù)防用藥的研究1407167伊曲康唑氟康唑38曲霉菌病4%12%2234經(jīng)驗(yàn)性抗真菌31%51%3228所有原因死亡45%42%Winstonetal.AnnInternMed2003.1387052021/3/101419286106伊曲康唑卡泊芬凈12曲霉菌病1%2%2940抗真菌經(jīng)驗(yàn)性治療34%37%77所有原因死亡8%6%Mattiuzzietal.AntimicrobAgChemother2006.50p143伊曲康唑預(yù)防用藥的研究2021/3/1015至少需要200mg/d生物有效利用劑量伊曲康唑才可以顯著降低侵襲性真菌感染侵襲性念珠菌和曲霉菌感染真菌感染相關(guān)死亡率伊曲康唑預(yù)防用藥：≥400mg/d口服液or200mg/dIV2021/3/1016病人存活率%確診后治療經(jīng)驗(yàn)性早期治療經(jīng)驗(yàn)性早期治療臨床效果XIIISHAMCongress，March1994，Australia33%83%2021/3/1017可疑臨床表現(xiàn)廣譜抗生素治療無(wú)效的發(fā)熱排除耐藥細(xì)菌感染無(wú)明顯誘因的病情惡化咳粘液膠狀痰或血絲痰，口腔假膜或潰瘍，腹瀉褐色果醬樣大便有不明原因的意識(shí)改變與胰腺病變不相關(guān)的出血，如膽道、消化道瘺出血不明原因的視力改變可疑臨床表現(xiàn)加有/無(wú)真菌定植依據(jù)，開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療2021/3/1018二、在同一病人可能發(fā)生兩種真菌感染

或細(xì)菌真菌混合感染2021/3/1019病例2吳××男，44歲，SAP伴ARDS5天，1999年7月24日由外院轉(zhuǎn)入血、導(dǎo)管尖、胰周壞死組織、痰、尿和膽汁培養(yǎng)示“熱帶念珠菌”診斷系統(tǒng)性真菌感染感染性休克、ARDS、ARF重癥急性胰腺炎胰周感染、腹腔大出血2021/3/1020大扶康0.4／日7天大扶康0.6／日7天

5氟胞嘧啶5g/日VD兩性霉素Ｂ脂質(zhì)體250mg／日

7后患者體溫開(kāi)始下降

20天血培養(yǎng)仍陽(yáng)性兩性霉素Ｂ脂質(zhì)體300mg／日加大扶康0.4/日停普通抗生素16天入院第66天死于感染性休克最后血培養(yǎng)：大腸埃希菌抗真菌治療培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)：“熱帶念珠菌”對(duì)大扶康S兩性霉素ＢS伊曲康唑S5氟胞嘧啶S2021/3/1021啟示：危重病人可能存在真菌與普通細(xì)菌混合感染同一病人可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染2021/3/1022三、劑量和療程2021/3/1023入院前情況2004/9/4工作中被重物砸傷腰背部急診行剖腹探查手術(shù)：腹腔出血腹膜后可見(jiàn)一巨大血腫回盲部腸系膜撕裂，腸管顏色發(fā)黑行病變腸管切除，腸吻合術(shù)2021/3/1024診斷入院診斷多發(fā)傷ARDS腸外疝腹膜后血腫；小腸系膜破裂出血、骨盆骨折小腸部分切除術(shù)后并發(fā)癥腹膜后感染、腹腔膿腫多發(fā)性腸瘺真菌感染感染性休克急性腎功能衰竭門靜脈血栓形成肝臟多發(fā)梗塞肝功能衰竭2021/3/1025抗真菌治療9/18血白色念珠菌9/20膿液（指尖）白色念珠菌9/19~10/3血培養(yǎng)多次白色粘珠菌10/24各種培養(yǎng)未見(jiàn)真菌感染9/18~9/30大扶康0.2靜滴3/日大扶康0.1空腸入2/日9/26~9/27斯皮仁諾0.2靜滴2/日9/28~10/26斯皮仁諾0.2靜滴1/日10/26~大扶康0.4/日維持

2021/3/1026體溫變化加用大扶康加用斯皮仁諾

2021/3/1027血常規(guī)的變化（WBC）加用斯皮仁諾

加用大扶康2021/3/1028200mgBid連續(xù)2天200mg/天5-12天(IV)口服液400mg/天連續(xù)14天伊曲康唑的推薦序貫治療方案困惑對(duì)于療程結(jié)束，尚未達(dá)到治療目的，延長(zhǎng)療程還是換藥？抗真菌藥物的常規(guī)推薦劑量是否適合危重病人？對(duì)危及生命的真菌感染，劑量的選擇應(yīng)該有什么樣的尺度？2021/3/1029氟康唑的推薦用法：首劑：0.4/d靜滴，維持量0.2/d當(dāng)前ICU的實(shí)際用法：

常規(guī)的治療劑量：0.4-0.8/d,甚至1.0-1.2/d伊曲康唑AMBL－AMB伏立康唑卡泊芬凈2021/3/1030念株菌血癥（粒細(xì)胞減少成人）首選AmB0.7-1.0mg/kg.divLFAmB3-6mg/kg.div

卡泊芬凈替代：氟康唑6－12mg/kg.dIVorpo時(shí)間：最后血培養(yǎng)陰性后，并癥狀體征消失后14天GuidelinesforTreatmentofCandidiasis

theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.

ClinicalInfectiousDiseases2004;38:161–892021/3/1031深部曲霉菌病一旦懷疑深部曲霉菌就要立即開(kāi)始治療，而不需要有確定的證據(jù)(BIII).迅速進(jìn)展的病例，必須進(jìn)行靜脈內(nèi)治療(BIII)最大的治療經(jīng)驗(yàn)是AmB給到最大的耐受量(,1–1.5mg/kg/d)，(BIII)PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–7092021/3/1032抗真菌感染腎臟保護(hù)四、抗真菌治療與腎功能不全臨床醫(yī)生常常陷入兩難境地2021/3/1033病例某某，男，68歲，因急性胰腺炎在外院消化科治療2月后因真菌感染、感染性休克、急性腎衰

ARDS進(jìn)入ICU（熱帶念珠菌）

L－AMB200mg/日，MV、CRRT、血管活性藥物03-04-15轉(zhuǎn)入院，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、經(jīng)空腸大扶康0.4/日，脫機(jī)、無(wú)尿間歇血透2021/3/103403-05-11,轉(zhuǎn)入腎科，間斷血透03-05-28出院，門診間斷血透，03-06小便恢復(fù),BUN/Cr下降，03-10停止血透，輕度氮質(zhì)血癥、門診隨訪2021/3/1035啟發(fā)器官功能支持水平發(fā)展到今天，腎臟單器官的衰竭，不再是導(dǎo)致病人死亡重要原因2021/3/1036真菌感染的病人出現(xiàn)急性腎功能衰竭機(jī)會(huì)增多而且通常是膿毒癥相關(guān)急性腎功能衰竭Sepsis-relatedAcuteRenalFailure（SR－ARF）抗真菌藥物都有不同程度的腎毒性2021/3/1037SR－ARF的臨床特點(diǎn)發(fā)病率高病死率高在ICU內(nèi)占ARF的50％在MODS病人中，20－40％有SR－ARF病死率超過(guò)60％存在其他器官的功能不全2021/3/1038腎功能的變化BunCr加用大扶康加用斯皮仁諾

2021/3/1039尿量的變化加用大扶康加用斯皮仁諾

2021/3/1040姓名：吳**性別：男年齡：49歲入院日期：2003年7月12日

出院日期：2003年11月16日診斷：1、重癥急性胰腺炎

2、急性呼吸窘迫綜合癥

3、系統(tǒng)性真菌感染4、急性腎功能障礙5、胰周壞死積液伴感染6、急性肝功能障礙7、胃瘺橫結(jié)腸瘺病例52021/3/104103-6-24發(fā)病，當(dāng)天外院急診行胰周壞死組織清除＋胃、空腸造口＋腹腔引流術(shù)。術(shù)后患者一直處于發(fā)熱，呼吸困難，機(jī)械通氣，7-12轉(zhuǎn)入我院更換原乳膠引流管為雙套管引流7-24：在全麻下行手術(shù)行胰周壞死組織清除＋腹腔沖洗引流術(shù)。8-9患者感染性休克，血培養(yǎng)：熱帶念珠菌生長(zhǎng)。肝功能、腎功能障礙，大扶康0.6/日，但效果不佳，持續(xù)高熱，血培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性8-15更換兩性霉素B脂質(zhì)體250mg/日，全身情況改善腎功能、肝功能好轉(zhuǎn)

8-28大扶康0.6/日2021/3/1042深部曲霉菌病最大的治療經(jīng)驗(yàn)是AmB給到最大的耐受量(如,1–1.5mg/kg/d)，盡管肌酐輕度增高，仍需要繼續(xù)治療(BIII)腎功能不全或AmB治療后出現(xiàn)腎毒性者，可考慮給予脂質(zhì)體AmB(AII).PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–7092021/3/1043腎臟保護(hù)抗真菌感染啟發(fā)SR－ARF是MODS的一部分，感染的控制有利于器官功能恢復(fù)，包括腎功能2021/3/1044五、腎衰與CRRT時(shí)

抗真菌藥物劑量的調(diào)整2021/3/1045判斷腎功能損害程度

患者的尿量血清肌酐、尿素氮內(nèi)生肌酐清除率腎功能損傷多以肌酐清除率表示

Cockcroft-Gault公式：

CCr=(140-年齡)×BW(kg)/72×SCr(mg/dl)

女性：CCrX0.85

2021/3/1046CLcr=(140-年齡)×體重/血肌酐濃度(umol/L)×0.81血肌酐濃度1mg/dl×88.4≈uLmol/L正常人肌酐清除率男性約為120ml/min,女性約為105ml/min2021/3/1047藥物劑量調(diào)整藥物及其代謝產(chǎn)物非經(jīng)腎臟途徑排泄，無(wú)需調(diào)整劑量藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟途徑排泄，則需要調(diào)整劑量2021/3/1048確定維持劑量

維持劑量指維持穩(wěn)定有效血藥濃度的藥物劑量。維持劑量=平均血藥濃度×藥物的清除率維持劑量調(diào)整：根據(jù)Ccr粗略估計(jì)根據(jù)血清肌酐根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟排泄率根據(jù)半衰期根據(jù)教科書(shū)、文獻(xiàn)、廠商推薦2021/3/1049根據(jù)腎衰程度粗略估計(jì)用藥量粗略估計(jì)Ccrml/min41-6010-40<10Scrμmol/L177177-884>884藥物用量正常量%75-10051-7525-502021/3/1050MaderzoEG提出DREM

(doseinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)的簡(jiǎn)易算式

Lancet,1992,340(9):767.

藥物調(diào)整劑量=CLcr/CLcr(正常值以100計(jì))×正常劑量或調(diào)整給藥間隔時(shí)間為

100/CLcr(病人)×通常間隔時(shí)間2021/3/1051確定維持劑量

每次劑量不變，改變給藥間期適用于治療窗較寬的藥物適用于半衰期較短的藥物

給藥間期不變，改變每次劑量適用于治療窗較窄的藥物適用于半衰期較長(zhǎng)的藥物

同時(shí)改變給藥間隔和每次劑量調(diào)整后的維持劑量=通常的維持劑量×病人的清除率通常的清除率2021/3/1052病例患者某某,年齡60歲,體重50kg,血肌酐濃度為200μmol/L,如正常推薦萬(wàn)古霉素滴注劑量為2.0克/日

問(wèn)該腎功能受損患者宜如何調(diào)整劑量?2021/3/1053CLcr(ml/min)=(140-60)×50/200×0.81≈25ml/min萬(wàn)古霉素日劑量為2g,則按式調(diào)整為0.5g/日或給藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)4倍(48小時(shí)給藥1g)2021/3/1054頭孢吡肟與血漿蛋白結(jié)合率低，16－20％85％經(jīng)腎臟排泄CLcr>50ml/min,不必調(diào)整CLcr<50ml/min,如下調(diào)整：首劑不變

30－50ml/min，間隔時(shí)間24hr10－30ml/min，劑量減半，間隔時(shí)間24hr<10ml/min，正常劑量的1/4，間隔時(shí)間24hr2021/3/1055持續(xù)腎臟替代療法(CRRT)病人抗真菌藥物劑量的調(diào)整2021/3/1056許多急性腎衰的重癥病人都伴有嚴(yán)重感染，需要≥1種的抗生素治療接受CRRT治療的病人藥物清除率變異極大與接受間歇性血液透析治療的病人相比，接受CRRT的病人抗生素使用劑量的相關(guān)資料極少持續(xù)腎臟替代療法與抗真菌治療2021/3/1057ICU中最常用的CRRT方法持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)

持續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)持續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)通過(guò)對(duì)流清除溶質(zhì)通過(guò)彌散梯度清除溶質(zhì)藥物清除依賴透析液和血液的流速通過(guò)對(duì)流和彌散梯度清除溶質(zhì)在超濾期間需要替代補(bǔ)充大量喪失的液體2021/3/1058在重癥病人中因?yàn)槎喾N因素的綜合作用，使藥物的藥代動(dòng)力學(xué)變得十分復(fù)雜這些因素包括：藥物因素