充血性心力衰竭的藥物治療

充血性心力衰竭的藥物治療充血性心力衰竭的藥物治療充血性心力衰竭的藥物治療心衰治療發(fā)展史心衰治療發(fā)展史非藥物治療

臥床:制動(dòng);限制入液量;洋地黃類,利尿劑1980s以前藥物治療洋地黃類;利尿劑;血管擴(kuò)張劑;正性肌力藥1980s藥物治療洋地黃類;利尿劑;神經(jīng)內(nèi)分泌藥物1990s機(jī)械裝置CRT;ICD;LVAD;其他?2000s細(xì)胞/基因基因治療

;細(xì)胞植入/再生

;異種移植2010s表3.1980、1990、2000年上海地區(qū)2178例心力衰竭患者病因分布

不同病因在3個(gè)年度住院患者中的構(gòu)成比(%)

1980年1990年2000年

風(fēng)濕性瓣膜病46.824.2*8.9**冠心病31.140.655.7高血壓8.510.313.9#擴(kuò)張型心肌病6.06.97.5其他7.618.014.0*注：與1980年比較，*P<0.0001；與1990年比較，**P<0.00010.04危險(xiǎn)因素冠心病心梗左室功能不全心力衰竭缺血高血壓(無癥狀)(有癥狀)表6研究中心力衰竭病人的死亡率診斷后男性女性2年37％33％6年82％67％>40%40%35%30%累計(jì)存活率時(shí)間(天)50;p<0.00011.00.90.80.7036573010951460生存率和1.00.90.8036573010951460=6.20.01217.9<17.9()累積存活率和存活率研究

血漿去甲腎上腺素與病死率的相關(guān)性累計(jì)病死率(%)018304260月10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001.(1993)階段A：有心力衰竭危險(xiǎn)，但沒有心臟結(jié)構(gòu)性病變階段B：有心臟結(jié)構(gòu)性病變，但沒有心力衰竭癥狀階段C：有心力衰竭癥狀并有心臟結(jié)構(gòu)病變階段D：終末期病人需要特殊治療。慢性心力衰竭最新分級(jí)方法（美國(guó)指南）心力衰竭治療目的提高生存率降低病殘率提高運(yùn)動(dòng)能力提高生活質(zhì)量減少神經(jīng)激變化延緩或阻斷充血性心力衰竭的發(fā)展改善癥狀改變病情的治療腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素I

血管收縮醛固酮一類受體保鈉排鉀纖維化交感神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素腎上腺素-1-腎上腺素能受體;-受體下調(diào);心臟毒性慢性心力衰竭治療策略的轉(zhuǎn)變慢性心衰的治療在過去十年中已有了非常值得注意的轉(zhuǎn)變：從短期血液動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重塑的機(jī)制，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率。摘自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)/中華心血管病雜志編輯委員會(huì)慢性收縮性心力衰竭的治療建議（2002年1月“中華心血管病雜志”）避免使用的藥物：鈣拮抗劑、Ⅰ類抗心律失常藥、非甾體類抗炎藥治療慢性心力衰竭的方法非藥物治療●一般忠告和措施●運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練藥物治療●血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑●利尿劑●β受體阻滯劑●醛固酮拮抗劑●血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑●強(qiáng)心甙●血管擴(kuò)張劑（硝酸鹽/肼苯噠嗪）●正性肌力藥物●正性肌力藥物●抗凝劑●抗心律失常藥物●氧氣醫(yī)療器械和外科手術(shù)●血管重建（介入治療和外科手術(shù)）、其它外科治療●起搏器●埋藏式心臟除顫器●心臟移植、心室輔助設(shè)備、人工心臟●超濾、血液透析心衰治療評(píng)估臨床狀況的評(píng)估：心功能分級(jí)、6分鐘步行試驗(yàn)疾病進(jìn)展的評(píng)估：1.死亡率：死亡率是臨床預(yù)后的主要指標(biāo)，但并不能完全評(píng)價(jià)疾病的進(jìn)展，不少心衰患者雖然存活但癥狀惡化。2.綜合評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展包括以下方面：（1）死亡；（2）猝死；（3）癥狀惡化（心功能分級(jí)加重）；（4）因心衰加重需要增加藥物劑量或增加新藥治療；（5）因心衰或其他原因需住院治療。其中，住院事件在臨床和經(jīng)濟(jì)效益方面最有意義。利尿劑:心力衰竭的基本治療利尿劑在心衰治療中的地位迅速緩解心衰癥狀（數(shù)小時(shí)或數(shù)天）充分控制心衰液體潴留其它藥物治療心力衰竭的基礎(chǔ)但是，利尿劑不能單獨(dú)用于心力衰竭的治療。無降低死亡率的臨床證據(jù)利尿劑治療的適應(yīng)證所有心衰患者，只要有液體渚留的證據(jù)或原先有過液體渚留者，均應(yīng)給予利尿劑Ⅰ級(jí)患者一般不需應(yīng)用利尿劑利尿劑一般應(yīng)和抑制劑和β阻滯劑（常常加上地高辛）聯(lián)合應(yīng)用心力衰竭病人很少可以不使用利尿劑而維持干體重的利尿劑的選擇噻嗪類：僅有輕度液體潴留而腎功能正常的心衰患者呋噻米：明顯液體潴留，特別當(dāng)伴有腎功能受損保鉀利尿劑：僅限用于低鉀血癥的病人增加劑量：嚴(yán)重心力衰竭病人靜脈給藥：利尿劑抵抗利尿劑抵抗機(jī)制：腸管水腫或小腸低灌注，藥物吸收延遲；腎血流和腎功能減低，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)受到損害。非類固醇抗炎藥（阿司匹林）、血管擴(kuò)張劑克服方法：靜脈應(yīng)用利尿劑利尿劑聯(lián)合使用應(yīng)用增加腎血流的藥物（多巴胺或多巴酚丁胺（2-5μ）利尿劑的不良反應(yīng)：電解質(zhì)失衡利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥而誘發(fā)心律失常。心力衰竭病人血鉀最好維持在3.8-5.3。不穩(wěn)定期：每隔5-7天檢測(cè)血清肌酐和血鉀穩(wěn)定期：每隔3-6個(gè)月檢測(cè)一次缺鈉性低鈉血癥：尿比重高，補(bǔ)鈉稀釋性低鈉血癥：尿比重低，按利尿劑抵抗處理利尿劑的不良反應(yīng)：低血壓和氮質(zhì)血癥沒有體液潴留：容量不足減少利尿劑持續(xù)液體潴留：心衰惡化維持利尿劑，短期使用多巴胺或多巴酚丁胺，改善器官的灌注要充分使用利尿劑，不必過分擔(dān)心低血壓和氮質(zhì)血癥利尿劑的不良反應(yīng)：神經(jīng)內(nèi)分泌激活特別是腎素-血管緊張素系統(tǒng)短期激活會(huì)增加電解質(zhì)丟失的發(fā)生率和嚴(yán)重程度長(zhǎng)期激活則會(huì)促進(jìn)疾病的發(fā)展利尿劑應(yīng)和抑制劑以及β阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

慢性心力衰竭治療的基石的研究和發(fā)展1960-70s’：神經(jīng)體液因素的激活代償機(jī)制1977年：推測(cè)設(shè)計(jì)出的活性部位模型1981年,全球第一個(gè)上市并用于治療高血壓80年代早期：擴(kuò)展到對(duì)慢性心力衰竭（）的治療80年代末與90年代初：改善左室重構(gòu)，提高心衰生存率90年代,進(jìn)一步證實(shí)梗死后早期應(yīng)用有效改善臨床轉(zhuǎn)歸晚近：對(duì)左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益.2001;37(7):1757-64心血管系統(tǒng):血管收縮心肌肥厚重塑腎臟:腎素水鈉潴留腎上腺素:醛固酮兒茶酚胺腦:交感興奮

血管緊張素原乳糜酶、組織蛋白酶血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ124血管收縮1內(nèi)皮素氧應(yīng)切力無活性肽緩激肽血管舒張前列環(huán)素氧應(yīng)切力R,2001與的作用環(huán)節(jié)區(qū)別局部的腎素血管緊張素系統(tǒng)如腦、垂體、唾液腺、心血管、腎上腺、腎臟、小腸、卵巢和子宮以及睪丸。局部器官組織中存在這一系統(tǒng)的前提是存在產(chǎn)生和攝取腎素與血管緊張素原的細(xì)胞，后者還有轉(zhuǎn)換酶和受體。的分類2(-)O(-)O233(-)S-2---N2(-)依那普利拉福辛普利拉+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶卡托普利分類巰基羧基膦酸基,1988.2-----N2(-)(2)4-P2N2(-)抑制劑的禁忌證絕對(duì)禁用：血管神經(jīng)性水腫、無尿性腎功能衰竭，或妊娠慎用抑制劑的情況：雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；血肌酐水平顯著升高（＞3）；高血鉀癥（＞5.5）；血壓較低，收縮壓＜90心源性休克邊緣的低血壓病人需經(jīng)其它處理，待血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后再?zèng)Q定是否應(yīng)用抑制劑。抑制劑的不良反應(yīng)與AⅡ抑制有關(guān)的副作用，包括：低血壓、腎功能惡化、鉀潴留；激肽積聚有關(guān)的副作用，如咳嗽和血管性水腫。其它副作用：皮疹和味覺障礙的不良反應(yīng)：低血壓常常出現(xiàn)于開始治療的頭幾天或增加劑量時(shí)往往有低血容量、新近明顯或快速利尿的病人或低鈉血癥病人。防止方法：①密切觀察下堅(jiān)持以極小劑量起始②先停用利尿劑1～2天③糾正低血容量的不良反應(yīng)：腎功能惡化服藥后一周應(yīng)檢查腎功能，爾后繼續(xù)監(jiān)測(cè)嚴(yán)重心力衰竭、低鈉血癥、腎動(dòng)脈狹窄、非甾體抗炎藥物，易發(fā)生腎功能惡化減少利尿劑，可改善腎功能體液潴留者可密切觀察病情，權(quán)衡利弊以“容忍”輕中度氮質(zhì)血癥，維持抑制劑治療的不良反應(yīng)：高血鉀腎功能惡化、補(bǔ)鉀、使用保鉀利尿劑，尤其合并糖尿病時(shí)易發(fā)生高鉀血癥抑制劑應(yīng)用后1周應(yīng)復(fù)查血鉀，如血鉀≥5.5，應(yīng)停用抑制劑。的不良反應(yīng)：血管性水腫血管性水腫較為罕見（＜1%），但可出現(xiàn)聲帶水腫威脅生命，危險(xiǎn)性較大，應(yīng)予注意。多見于首次用藥或治療最初24小時(shí)內(nèi)。出現(xiàn)該反應(yīng)的病人應(yīng)當(dāng)終生避免使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抑制劑的使用監(jiān)測(cè)腎功能：使用后肌酐水平升高>30%或>250μ應(yīng)當(dāng)特別小心。監(jiān)測(cè)間隔：治療前、每一劑量治療1-2周后、治療3月、6月；收縮壓降低（＜90）應(yīng)當(dāng)特別小心。Β受體阻滯劑

慢性心力衰竭的基本治療多巴酚丁胺/扎莫特羅磷酸二脂酶抑制劑α-阻斷劑地高辛前列腺素肼苯噠嗪/硝酸鹽β-受體阻斷劑

？螺內(nèi)酯生活質(zhì)量壽命_+_+β-受體阻斷劑緩解癥狀并提高生存率

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心血管病的發(fā)展歷程b(a)15.612.411.97.8(1991)

(1999)利尿劑地高辛利尿劑地高辛利尿劑地高辛利尿劑地高辛β-受體阻滯劑151050一年死亡率（%）NYHAINYHAIINYHAIIINYHAIV嚴(yán)重程度左室功能

死亡率USCarvedilolCIBISIIMeritHFCOPERNICUSCAPRICORNPostMIASLVD/HFβ-受體阻滯劑與心功能不全β阻滯劑在心衰的應(yīng)用慢性心力衰竭，＜35-40%Ⅱ、Ⅲ級(jí)患者，病情穩(wěn)定者Ⅳ級(jí)心衰患者，需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥；已無液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由專科醫(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。無禁忌癥或不能耐受β阻滯劑不能應(yīng)用于“搶救”急性心衰患者，包括難治性心衰需靜脈給藥者。應(yīng)在抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上加用β阻滯劑、地高辛亦可應(yīng)用

01–23–45–67–89–1011–12β阻滯劑的禁忌癥支氣管痙攣性疾病心動(dòng)過緩（心率＜60次/分）Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器）有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用β受體阻滯劑的副作用體液儲(chǔ)留和心力衰竭惡化：常在起始治療3-5天體重增加，如不處理，1-2周后常致心衰惡化?？杉哟罄騽┯昧?。乏力心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)阻滯：和β阻滯劑劑量大小成正比。如心率＜55次/分，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)將β阻滯劑減量或停用。低血壓：特別是同時(shí)阻滯α受體的藥物，首劑或加量的24-48小時(shí)內(nèi)發(fā)生?？蓪⒁种苿┗驍U(kuò)血管劑減量或與β阻滯劑在每日不同時(shí)間應(yīng)用。一般不將利尿劑減量。β阻滯劑的起始和維持治療起始治療前病人已無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量β阻滯劑必須從極小劑量開始（美托洛爾12.5日、比索洛爾1.25日、卡維地洛3.125一日二次）。每2-4周劑量加倍。達(dá)最大耐用受量或目標(biāo)劑量后長(zhǎng)期維持。不按照病人的治療反應(yīng)來確定劑量。

β受體阻滯劑的起始劑量、目標(biāo)劑量和遞增程序

———————————————————————————————————β受體阻滯劑名稱起始劑量遞增劑量目標(biāo)劑量遞增間期()()()———————————————————————————————————比索洛爾1.252.5，3.75，5，7.5，1010數(shù)周-月美托洛爾6.2512.5，25，50，75，100150數(shù)周-月美托洛爾琥珀酸鹽緩釋劑12.525，50，100，200200數(shù)周-月卡維地洛3.1256.25，12.5，25，5050數(shù)周-月———————————————————————————————————

2001接受受體阻滯劑治療的有受體阻滯劑禁忌癥的適合但沒用受體阻滯劑治療的10%15%75%應(yīng)用不充分歐洲和美國(guó)：使用率為9-40%。德國(guó)：使用率僅占10%。

2000年德國(guó)的使用情況臨床實(shí)踐中的主要問題證據(jù)表明與低危亞組相比，高?；颊?，如高齡，嚴(yán)重的心衰，腎功衰竭和糖尿病同樣受益。高危患者應(yīng)該接受。而許多普通的醫(yī)生卻在這類患者應(yīng)用時(shí)猶豫不決。應(yīng)用不充分開始用藥時(shí)是否有心率的限制？

大多數(shù)的專家一致認(rèn)為，即使心率低至45-50次/分，只要患者能耐受完全可以應(yīng)用。

但要注意應(yīng)從小劑量開始并緩慢地增加劑量。在心率慢的患者可能需要停用或調(diào)整地高辛的劑量。臨床實(shí)踐中的主要問題臨床實(shí)踐中的主要問題開始用藥時(shí)是否有收縮期血壓的限制？在這一問題上專家們有輕微的意見分歧；

一些專家認(rèn)為只要無癥狀，血壓80-90可應(yīng)用；而另一些人則推薦100為界點(diǎn)。在血壓偏低的患者，可能需要調(diào)整其他降低血壓的藥物如：利尿劑和硝酸酯，以便使用β-受體阻斷劑。首次應(yīng)用時(shí)如何向患者解釋？

患者應(yīng)該被告知可能出現(xiàn)的副作用如：體位性低血壓。但還應(yīng)說明大多數(shù)人均耐受良好，出現(xiàn)副作用時(shí)可對(duì)癥處置，不需停藥。還應(yīng)告知β-受體阻斷劑短期內(nèi)不會(huì)改善癥狀甚至可能輕度惡化，而3-4個(gè)月后肯定會(huì)出現(xiàn)療效，癥狀減輕、生活質(zhì)量提高，有助于延長(zhǎng)存活期。臨床實(shí)踐中的主要問題β阻滯劑長(zhǎng)期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負(fù)性肌力作用截然不同：治療≥3月，一致改善收縮功能，增加治療4~12月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑臨床實(shí)踐中的主要問題患者因心衰入院后是否應(yīng)該停止β-受體阻斷劑？

這要根據(jù)具體情況：最佳的選擇是充分應(yīng)用利尿劑治療體液潴留。遇到嚴(yán)重的心衰，如肺水腫或需要應(yīng)用正性肌力藥物時(shí)，應(yīng)該停用β-受體阻斷劑。不十分嚴(yán)重的心衰，通常無須撤藥，但可能需要減量。臨床實(shí)踐中的主要問題慢阻肺（）的患者能否應(yīng)用β-受體阻斷劑？

只要沒有氣管痙攣因素參與，β-受體阻斷劑可應(yīng)用于患者。因此，多數(shù)的吸煙者可獲益于β-受體阻斷劑。最近，一項(xiàng)對(duì)心梗后患者的研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻斷劑對(duì)有無均可降低死亡率。為減小氣管痙攣的危險(xiǎn)，選擇性β1-受體（和）優(yōu)于非選擇性的制劑。但是，哮喘是所有β-受體阻斷劑使用的禁忌癥。臨床實(shí)踐中的主要問題應(yīng)用β-受體阻斷劑怎樣處理？

當(dāng)患者得知β-受體阻斷劑會(huì)引起時(shí)會(huì)十分擔(dān)心，而“阻斷劑”一詞也常常帶來誤解。實(shí)際上在老年人很常見，其他降壓藥也可引起。如無禁忌，可能有效。有研究資料表明，比索洛爾在常規(guī)使用劑量（2.5~5)下,無副作用產(chǎn)生.應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測(cè)低血壓：特別是有α阻滯作用的制劑易于發(fā)生，一般在首劑或加量的24~48小時(shí)內(nèi)發(fā)生?？蓪⒁种苿┗驍U(kuò)血管劑減量或與β阻滯劑在每日的不同時(shí)間應(yīng)用。一般不將利尿劑減量。液體潴留的心衰惡化：常在起始治療3~5天體重增加，如不處理，1~2周常致心衰惡化。應(yīng)告知病人每日秤體重，如有增加，立即加大利尿劑用量。心動(dòng)過緩和房室阻滯臨床實(shí)踐中的主要問題治療心衰的最大耐受劑量1.2510

12.5200

3.12525

達(dá)最大耐受量或靶劑量后長(zhǎng)期維持。根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行劑量調(diào)整，而不是按照病人的治療反應(yīng)來確定劑量臨床實(shí)踐中的主要問題最新心衰治療研究正在探討的兩個(gè)主要問題:(來自的最新研究設(shè)計(jì))1.應(yīng)用利尿劑后先用還是先用?2.心衰惡化是否必須停用?臨床實(shí)踐中的主要問題洋地黃在心力衰竭治療中的

再評(píng)價(jià)地高辛地高辛對(duì)神經(jīng)激素的作用降低血漿去甲腎上腺素降低周圍神經(jīng)系統(tǒng)活性降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性提高迷走神經(jīng)張力促使動(dòng)脈減壓反射正常化洋地黃治療心衰的適應(yīng)癥房顫：降低心室率有癥狀的心力衰竭：改善心室功能和癥狀尚不推薦用于I級(jí)聯(lián)合使用地高辛和β受體阻滯劑優(yōu)于兩種藥物的單用洋地黃使用的絕對(duì)禁忌癥洋地黃過敏者洋地黃中毒所致的心力衰竭以下各種心律失常禁用：①顯性預(yù)激綜合征合并心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)②室性心動(dòng)過速③病態(tài)竇房結(jié)綜合征及Ⅱ度或高度房室傳導(dǎo)阻滯④低鉀血癥所致的心律失常⑤在復(fù)律前24小時(shí)內(nèi)應(yīng)停用地高辛。洋地黃使用的相對(duì)禁忌證肥厚型心肌病竇性心律的單純二尖瓣狹窄的風(fēng)濕性心臟病心包縮窄急性心肌梗死高動(dòng)力循環(huán)性心力衰竭肺心病左心室舒張功能障礙重癥心肌炎洋地黃的使用劑量維持量療法：起始和維持劑量為每日0.125-0.25>70歲、腎功能受損者、瘦?。?.125或控制房顫心室率:0.3750.50地高辛的主要副作用心律失常（期前收縮、折返性心律失常和傳導(dǎo)阻滯）胃腸道癥狀（厭食、惡心和嘔吐）神經(jīng)精神癥狀（視覺異常、定向力障礙，昏睡及精神錯(cuò)亂）。螺內(nèi)酯在重度心力衰竭治療中的作用*

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DELETERIOUSEFFECTS

OFALDOSTERONEDELETERIOUSEFFECTS

OFALDOSTERONE

,1998.,J1995.,1998.* ,

.螺內(nèi)酯的臨床適應(yīng)癥和劑量1.嚴(yán)重心力衰竭（Ⅲ-Ⅳ級(jí)）,(經(jīng)過抑制劑和利尿劑治療）2.檢測(cè)血鉀（＜5.0）和肌酐（＜250μ）3.給予螺內(nèi)酯每日254.使用4-6天后檢測(cè)血鉀和肌酐5.血清鉀在5-5.5