第16熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第二十二章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一、概念二、藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將NSAIDs分為四類：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛和較強抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。此類藥物也稱為非甾體抗炎藥(NSAIDs)。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表藥，故也稱為“阿司匹林類藥物”。水楊酸類苯胺類吡唑酮類其它有機酸類解熱鎮(zhèn)痛藥分類及代表性藥物水楊酸類

藥物:阿司匹林（乙酰水楊酸）苯胺類

藥物:對乙酰氨基酚,非那西丁吡唑酮類

藥物:保泰松,羥基保泰松有機酸類

藥物:吲哚美辛，布洛芬又稱:非甾體抗炎藥

（non-steroidalanti-inflammatory

drugs,NSAID）具有解熱、鎮(zhèn)痛作用多數(shù)有抗炎、抗風(fēng)濕作用共同的作用基礎(chǔ)——抑制環(huán)氧合酶（COX）,減少前列腺素（PGs）的生物合成作用機制：抑制COX→PGs合成↓

COX-1維持生理功能結(jié)構(gòu)，保護胃粘膜COX維持腎血流量、調(diào)節(jié)血小板聚集等

COX-2→PGs→與炎癥、疼痛、體溫升高有關(guān)藥物：抑制COX-2越強，抗炎、鎮(zhèn)痛效果越顯著抑制COX-1越強，消化道、腎等不良反應(yīng)越大COX-2：參與組織修復(fù)，維持生殖系統(tǒng)、腦、腎、心、肺等器官的生理功能以及腎發(fā)育；抗慢性炎癥等解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用一、解熱作用二、鎮(zhèn)痛作用特點:作用部位主要在外周；中等止痛；無成癮性。三、消炎、抗風(fēng)濕作用特點：對癥治療發(fā)熱機體的一種防御反應(yīng)診斷疾病的依據(jù)之一不宜見熱就解高熱消耗體力，并引起頭痛、失眠、驚厥等，應(yīng)用解熱對癥療法解熱抑制中樞PG合成發(fā)熱者體溫降至正常感染組織損傷炎癥疾病中性粒細(xì)胞內(nèi)熱原CNSPGE2IL-TNF體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱散熱體溫COXNSAIDs?用于感冒、腫瘤、炎癥、組織損傷等所致發(fā)熱解熱解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪對體溫影響的區(qū)別

組織損傷或炎癥引起的疼痛：有效：中度鎮(zhèn)痛，慢性鈍痛；無效：對急性銳痛、嚴(yán)重創(chuàng)傷的劇痛、平滑肌絞痛長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生欣快感和成癮性。鎮(zhèn)痛作用炎癥或組織損傷局部產(chǎn)生、釋放痛覺感受器緩激肽,PGs疼痛增敏鎮(zhèn)痛作用NSAID解熱鎮(zhèn)痛藥與嗎啡對疼痛影響的區(qū)別抗炎、抗風(fēng)濕作用PGs可致血管擴張和組織水腫，增強白細(xì)胞趨化作用，與緩激肽等協(xié)同致炎NSAIDs抑制PGs苯胺類幾乎不具有抗炎作用

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹痛、惡心、嘔吐、潰瘍、出血等酸性藥物口服對胃黏膜的直接刺激抑制COX-1，損傷胃黏膜神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭暈、耳鳴、失眠、共濟失調(diào)、譫妄、驚覺、昏迷等。泌尿系統(tǒng)：腎臟損害、水腫、高血鉀等。血液系統(tǒng)：各種血細(xì)胞減少，凝血障礙等。第2節(jié)常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一、水楊酸類古蘇美爾人柳樹葉子治關(guān)節(jié)炎公元前1500年，古埃及《埃伯斯氏古醫(yī)集》用柳樹葉、皮涂抹全身緩解關(guān)節(jié)炎疼1763年，柳樹皮治療瘧疾1826-1829年，水楊苷的提取1838年，水楊酸的發(fā)現(xiàn)1853年，最早合成阿司匹林1859年，水楊酸解熱鎮(zhèn)痛作用1897年，合成阿司匹林阿司匹林（乙酰水楊酸）一、水楊酸類非選擇性環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林(aspirin,乙酰水楊酸)【體內(nèi)過程】po胃小腸吸收酯酶水楊酸＋鈉分布血漿蛋白結(jié)合率80％～90％組織關(guān)節(jié)腔腦脊液胎盤乳汁肝藥酶代謝產(chǎn)物甘氨酸葡萄糖醛酸po＜1g:恒比消除，t1/2:2-3h

po≥1g:恒量消除,t1/2:15-30h+尿排；尿液pH↑排85％↓排5％腎排泄堿化尿液用于嚴(yán)重中毒的解救【作用及應(yīng)用】1.解熱鎮(zhèn)痛

與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方→感冒發(fā)熱、慢性鈍痛頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等【作用及應(yīng)用】2.抗炎抗風(fēng)濕作用強。用量是解熱鎮(zhèn)痛劑量的1-2倍。急性風(fēng)濕熱用后24-48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱鑒別診斷。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎→用至最大耐受量，最好TDM。3.影響血栓形成PGI2TXA2COXCOX

PGH2/PGG2血栓形成抗血栓形成治療缺血性心臟病、心梗及腦缺血病者每日口服75mg花生四烯酸低濃度高濃度（血小板）（血管內(nèi)皮）5、驅(qū)除膽道蛔蟲Aspirin水楊酸醋酸膽道酸度蛔蟲厭酸退出膽道腸道部分水解4、促進尿酸排泄，治療痛風(fēng)“假如我將身處荒島，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話，那么可能首先想到的就是她——阿司匹林（aspirin）”

—JohnA.Baron教授，Dartmouth醫(yī)學(xué)院Aspirin新作用

預(yù)防心腦血管疾病

小劑量腸溶預(yù)防心肌梗死和腦血栓效果肯定

防治老年性中風(fēng)和癡呆降低30%以上

增強機體免疫力

促進IFN和IL-1生成；抗癌抗艾滋病作用

抗衰老作用緩解人體角膜老化；白內(nèi)障發(fā)生率降低50%以上

預(yù)防結(jié)（直）腸癌

美癌癥協(xié)會對50個洲和華盛頓特區(qū)調(diào)查，發(fā)病率降低40%以上

防治糖尿病

減少糖尿病微血管并發(fā)癥（抗血栓作用）刺激胰島素分泌而降血糖【不良反應(yīng)】2.凝血障礙治療量：抑制血小板聚集大劑量、長期：抑制凝血酶原合成注意：凝血功能障礙、嚴(yán)重肝損害者禁用，術(shù)前停用1.胃腸道反應(yīng)潰瘍患者慎用或禁用因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，內(nèi)源性PGs對胃粘膜有保護作用。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。4.水楊酸反應(yīng)（5g/d）頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂解救：立即停藥，靜滴碳酸氫鈉溶液3.過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克禁用于哮喘,鼻息肉、蕁麻疹【不良反應(yīng)】5.阿斯匹林哮喘阿斯匹林抑制PG合成，而由花生四烯酸生成的白三烯等增加,白三烯引起支氣管收縮，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅部分對抗【不良反應(yīng)】6.瑞夷反應(yīng)（Reye）綜合征肝衰合并腦病10歲以下病毒感染者禁用7.對腎臟的影響老年人：水腫、多尿等。偶間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、甚腎衰?？赡苡须[性腎損或腎小球灌注不足【不良反應(yīng)】【藥物相互作用】1.合用香豆素類抗凝藥→出血2.合用磺酰脲類降血糖藥→低血糖反應(yīng)3.合用腎上腺皮質(zhì)激素→誘發(fā)潰瘍4.合用甲氨蝶呤→妨礙其分泌→毒性↑胃潰瘍、嚴(yán)重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹禁忌癥對乙?；被樱╬aracetamol，撲熱息痛）

Po易吸收，血藥濃度0.5-1h達高峰【體內(nèi)過程】

解熱鎮(zhèn)痛作用強無抗炎抗風(fēng)濕作用

60%與葡萄糖醛酸，35%與硫酸結(jié)合失效后經(jīng)腎排泄極少部分代謝為對肝有毒性的羥化物二、苯胺類【藥理作用】具有緩慢持久的解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無抗炎、抗風(fēng)濕作用【臨床應(yīng)用】適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等?？捎糜趯Π⑺酒チ诌^敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。過敏反應(yīng):如皮疹,對乙酰氨基酚急性中毒致肝壞死，長期大劑量可致血尿、腎炎【不良反應(yīng)和注意事項】三、吡唑酮類【藥理作用及應(yīng)用】1抗炎、抗風(fēng)濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱，用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕2.較大劑量促進尿酸的排出，治療急性痛風(fēng)【不良反應(yīng)和注意事項】1胃腸道反2.水鈉潴留3過敏反應(yīng)4.其他肝炎、腎炎、甲腫保泰松氨基比林：致命性粒細(xì)胞缺乏癥，已不再單獨使用。安乃近：氨基比林+亞硫酸鈉羥布宗：保泰松的活性代謝產(chǎn)物；作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)相似四、吲哚乙酸類【體內(nèi)過程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項】口服吸收快而完全；血漿蛋白結(jié)合率90%；經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除。最強的PG合成酶抑制劑之一。急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。惡性腫瘤引起的發(fā)熱、其他難以控制的發(fā)熱。胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)抑制造血系統(tǒng)過敏反應(yīng)吲哚美辛（消炎痛）五、鄰氨基苯甲酸類解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。主要用作類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎的二線藥物。胃腸道不良反應(yīng)。孕婦和兒童不宜使用。甲芬那酸、氯芬那酸藥理作用比阿司匹林強，主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率20%。雙氯芬酸醋氯芬酸適應(yīng)癥同雙氯芬酸，但起效快，療效好，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。布洛芬(ibuprofen)六、芳基烷酸類較強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，胃腸反應(yīng)較輕,易耐受，故應(yīng)用十分普遍。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。少數(shù)患者出現(xiàn)過敏、血小板減少、視力模糊。同類藥：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。解熱鎮(zhèn)痛作用較強，不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎和各種類型風(fēng)濕性肌腱炎?？寡鬃饔脧姸拘缘停嚷宸业窝垡河糜谘劭菩g(shù)后的炎癥反應(yīng)。無活性前體制成注射劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌癥疼痛。萘普生氟比洛芬其他類:非選擇性COX抑制劑解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用強。臨床用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要優(yōu)點是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，低劑量時發(fā)生率為20%，其無活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。對COX-2具有一定的選擇性?？寡鬃饔脧?，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。吡羅昔康美洛昔康其他類:高選擇性COX-2抑制劑常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，抗炎作用強，對血小板無影響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。很強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。塞來昔布尼美舒利解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑①解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對乙酰氨基酚、氨基比林和安替比林等。②中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用。④抗組胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞非那西丁久用可致腎乳頭壞死、腎盂癌等；氨基比林和安替比林可誘發(fā)粒細(xì)胞減少；已不再單獨使用，僅作為復(fù)方的一種成分。新康泰克鹽酸偽麻黃堿+馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）白加黑片白：對乙酰氨基酚＋鹽酸偽麻黃堿＋氫溴酸右美沙芬黑：再加上鹽酸苯海拉明泰諾對乙酰氨基酚＋鹽酸偽麻黃堿＋氫溴酸右美沙芬+馬來酸氯苯那敏快克鹽酸金剛烷胺+對乙酰氨基酚+馬來酸氯苯那敏+人工牛黃+咖啡因

速效傷風(fēng)膠囊對乙酰氨基酚+人工牛黃+馬來酸氯苯那敏+咖啡因999感冒靈顆粒三叉苦+金盞銀盤+野菊花+對乙酰氨基酚+馬來酸魯本那敏+咖啡因等第二節(jié)抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂血中尿酸過多尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致局部炎癥和疼痛?？雇达L(fēng)藥通過抑制尿酸合成或促進尿酸排泄而產(chǎn)生治療作用。痛風(fēng)急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NSAIDs慢性痛風(fēng)常應(yīng)用丙磺舒和別嘌醇等。

丙磺舒probenecid大部分通過腎臟的近曲小管主動再吸收，競爭性抑制尿酸的再吸收