實驗流行病學(xué)

實驗流行病學(xué)1747年，JamesLind關(guān)于壞血病病因的研究是人群開展的最早的流行病學(xué)實驗研究1919年，Wilson等人開展動物疾病實驗流行病學(xué)，報告了動物群感染模型

選擇純種小白鼠，用傷寒沙門菌和弗利蘭德肺炎桿菌等致鼠群腸道或呼吸道感染，有時將鼠聚集在一起，有時分開，或定期加入新的小鼠，用變更宿主和環(huán)境因素來觀察動物群的感染、存活、死亡等現(xiàn)象，以及影響流行的各種因素，從而建立“動物感染模型”動物的實驗條件與人的生活條件有本質(zhì)的區(qū)別，兩者的生物學(xué)亦相差很大，有些人類敏感的病原體動物不敏感或相反，因此，試圖用動物實驗流行病學(xué)模型獲得的結(jié)果來闡明人群間疾病傳染與流行規(guī)律是行不通的，但他們開展流行病學(xué)實驗研究的學(xué)術(shù)思想?yún)s給人們有意的啟迪。現(xiàn)在流行病學(xué)實驗方法日趨成熟，應(yīng)用廣泛，并產(chǎn)生了臨場試驗，即臨床流行病學(xué)第一節(jié)概述第二節(jié)設(shè)計和實施第三節(jié)資料的整理與分析第四節(jié)臨床試驗第五節(jié)現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗第六節(jié)優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題目錄第一節(jié)概述定義發(fā)展簡史特點主要類型一、定義

第一節(jié)概述實驗流行病學(xué)研究

以人群為研究對象的實驗研究:

又稱

流行病學(xué)實驗（epidemiologicexperiment）干預(yù)研究（interventionstudy）第一節(jié)概述觀察（observation)對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀”實驗(experiment)

對研究對象有所“介入”或“安排”，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究

觀察性流行病學(xué)

自然條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素

實驗性流行病學(xué)

人為條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素第一節(jié)概述二基本原理

以人群為研究對象，將實驗對象隨機(jī)分為實驗組和對照組，將所研究的干預(yù)措施給予實驗組人群后，隨訪觀察一段時間并比較兩組人群的結(jié)局，如發(fā)病率、死亡率、治愈率等，對比分析實驗組和對照組之間在效應(yīng)上的差別，判斷干預(yù)措施的效果。隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機(jī)分組

實驗流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局－結(jié)局+實驗組（干預(yù)措施）對照組（對照措施）樣本目標(biāo)人群第一節(jié)概述結(jié)局+結(jié)局－三、基本特點前瞻前瞻性研究，因果干預(yù)施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機(jī)研究對象隨機(jī)分配到比較組對照有平行的或可比的實驗組和對照組第一節(jié)概述四、主要類型臨床試驗（clinicaltrials)

based-patients現(xiàn)場試驗(fieldtrials)

based-population社區(qū)試驗(communitytrials)

based-community第一節(jié)概述真實驗：具備四個特征前瞻性干預(yù)實驗隨機(jī)對照類實驗：不設(shè)對照設(shè)對照，但分組不是隨機(jī)的定義

是以病人（患病的個體）為研究對象，用于藥物或療效是否安全和有效的研究方法。目的新藥研究療效評價第二節(jié)臨床試驗國際上關(guān)于新藥臨床試驗的分期

Ⅰ期臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究Ⅱ期療效的初步臨床研究Ⅲ期全面的療效評價Ⅳ期擴(kuò)大的臨床試驗、銷售后的監(jiān)測第四節(jié)臨床試驗施加藥物或治療因素病人隨機(jī)分組Clinicaltrial療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實驗組對照組比較實驗組與對照組的效應(yīng)的差異設(shè)計和實施（一）制定試驗計劃1.目的2.對象3.研究因素4.觀察指標(biāo)5.資料收集方法6.資料整理分析方法（二）選擇實驗現(xiàn)場、確定研究人群

人口相對穩(wěn)定，流動性小，有足夠數(shù)量預(yù)期結(jié)局事件（如疾?。┰谠摰貐^(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)生率,以進(jìn)行干預(yù)前后比較

評價疫苗的免疫學(xué)效果，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，診斷水平較好，衛(wèi)生防疫保健機(jī)構(gòu)比較健全等領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受第二節(jié)設(shè)計與實施

選擇研究對象

制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施對其有益或至少無害選擇癥狀明顯的：對干預(yù)措施有效不選孕婦、兒童、老人、重癥患者預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生率較高：高危人群依從性好、樂于接受并堅持試驗第二節(jié)設(shè)計與實施（三）樣本量確定干預(yù)措施實施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率（實驗組和對照組結(jié)局指標(biāo)的差異）第I型（α）錯誤出現(xiàn)的概率第II型（β）錯誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗研究對象分組數(shù)量第二節(jié)設(shè)計與實施（四）設(shè)立對照原因1.不能預(yù)知的結(jié)局：人類生物學(xué)因素可能會影響結(jié)局2.疾病的自然史：疾病的自愈傾向3.霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

人們因為成了研究中特別感興趣和受矚目的目標(biāo)而改變了其行為的一種傾向，效應(yīng)與他們接受的干預(yù)措施的特異作用無關(guān)。正向效應(yīng)負(fù)向效應(yīng)第二節(jié)設(shè)計與實施4.安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）由于依賴醫(yī)藥產(chǎn)生的正向心理效應(yīng)，甚至可以影響到生理效應(yīng)，干預(yù)措施的效果中可能包含了該效應(yīng)5.潛在的未知因素的影響

實驗組和對照組的可比性可以控制未知因素的影響對照的方式標(biāo)準(zhǔn)方法對照（陽性對照）安慰劑對照（陰性對照）自身對照交叉對照歷史對照空白對照：觀察實驗是否處于正常狀態(tài)簡單隨機(jī)化法(simplerandomization)區(qū)組隨機(jī)法(blockrandomization)分層隨機(jī)法(stratifiedrandomization)（五）隨機(jī)化分組第二節(jié)設(shè)計與實施隨機(jī)化的作用是？（六）盲法的應(yīng)用

單盲（singleblind）研究對象不知分組情況雙盲（doubleblind）研究對象、研究者不知分組情況

三盲（tripleblind）研究對象、研究者、資料整理分析者不知分組情況第二節(jié)設(shè)計與實施采用盲法的作用是？盲法設(shè)盲對象受試者觀察者結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√第二節(jié)設(shè)計與實施實驗流行病學(xué)研究基本原則對照隨機(jī)盲法重復(fù)多中心均衡

（七）收集、整理、分析資料資料的整理資料的分析評價實驗效應(yīng)的主要指標(biāo)1、資料收集

2、資料整理

整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計對研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進(jìn)行核實，并進(jìn)一步錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進(jìn)一步分析

第三節(jié)資料的整理與分析

注意事項不能受主觀因素影響人為取舍資料注意以下對象的資料分析

不合格的研究對象：剔除或亞組分析

不依從的研究對象：意向性（ITT）分析；遵循研究方案（PP）分析接受干預(yù)措施分析

失訪的研究對象：兩組失訪率的差異兩組失訪者的特征

第三節(jié)資料的整理與分析3、資料的分析統(tǒng)計描述統(tǒng)計推斷臨床和公共衛(wèi)生意義分析費用、收益、保護(hù)率、不良事件發(fā)生率第三節(jié)資料的整理與分析評價實驗效應(yīng)的主要指標(biāo)1、評價治療措施效果的指標(biāo)有效率治愈率病死率N年生存率

常用指標(biāo)第三節(jié)資料的整理與分析

絕對危險降低率（ARR）相對危險降低率（RRR）預(yù)防一例不良事件需治療總例數(shù)（NNT=1/ARR）

第三節(jié)資料的整理與分析五、偏倚及其控制（設(shè)計和實施中應(yīng)注意的問題）

臨床依從性安慰劑效應(yīng)：符合醫(yī)學(xué)倫理道德向均數(shù)回歸：極端現(xiàn)象向正常回歸，非干預(yù)效果第四節(jié)臨床試驗沾染和干擾沾染：對照組意外接受了實驗組的處理措施，若措施有效，將導(dǎo)致實驗組和對照的差異縮小干擾：實驗組額外接受了與實驗效應(yīng)一致的其它處理措施，將導(dǎo)致實驗組和對照組的差異擴(kuò)大不良事件觀察、記錄、分析第三節(jié)現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗定義目的設(shè)計類型設(shè)計和實施中應(yīng)注意的問題

一、定義

現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗均是以自然人群作為研究對象、在現(xiàn)場環(huán)境下進(jìn)行的干預(yù)研究，現(xiàn)場試驗研究對象：未患病的個體社區(qū)實驗研究對象：群體第五節(jié)現(xiàn)場試驗與社區(qū)試驗二、目的

評價預(yù)防措施效果驗證病因或危險因素評價衛(wèi)生服務(wù)措施質(zhì)量評價公共衛(wèi)生策略第五節(jié)現(xiàn)場試驗與社區(qū)試驗1.用乙肝疫苗在母親HBsAg陽性者的嬰兒中進(jìn)行乙肝預(yù)防的試驗研究應(yīng)采用什么方法？2.食鹽加碘預(yù)防地方性甲狀腺腫的效果評價應(yīng)采用什么方法？五、評價預(yù)防措施效果的指標(biāo)保護(hù)率（PR）=（對照組率-實驗組率）/對照組率×100%效果指數(shù)（IE）=對照組率/實驗組率六、研究實例第四節(jié)優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題優(yōu)點和缺點應(yīng)注意的問題一、優(yōu)缺點優(yōu)點

隨機(jī)分組，能夠較好地控制偏倚和混雜

為前瞻性研究，因果論證強(qiáng)度高

有助于了解疾病的自然史獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系第六節(jié)優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題設(shè)計實施要求高、難度大很難獲得一個無偏樣本

依從性不易保證、容易失訪容易涉及倫理道德問題缺點第六節(jié)優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題應(yīng)注意的問題醫(yī)學(xué)倫理問題可行性問題隨機(jī)化分組問題報告研究結(jié)果要注意的問題

CONSORT指南：試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)第六節(jié)優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題

實驗性研究須遵守倫理道德（ethics)世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言

人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則通過：第18屆世界醫(yī)學(xué)大會，赫爾辛基，1964年6月

修訂：第52屆世界醫(yī)學(xué)大會