多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤第一頁，共22頁。定義是一種漿細胞克隆性疾病，惡性漿細胞無節(jié)制地增生、廣泛浸潤和大量單克隆免疫球蛋白的出現(xiàn)及沉淀，正常多克隆漿細胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，從而引起廣泛骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、貧血、高鈣血癥、高粘滯綜合征、腎功能不全等臨床病癥。注1：最初認為源于漿細胞的惡變，此后免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究提示起始于早期前B細胞惡變。或起源于較前B細胞更早的造血前體細胞的惡變。也有人認為來源于分化晚期B細胞的惡變。如今還搞不清楚。第二頁，共22頁。臨床表現(xiàn)中位發(fā)病年齡57歲〔50-60歲最常見〕，男女比例：1.4:1常見病癥包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損害的表現(xiàn)，即“CRAB〞病癥〔血鈣增高，腎功能損害，貧血，骨病〕，以及淀粉樣變性等靶器官損害相關(guān)表現(xiàn)。注1：目前認為，熔骨性病變主要并非由瘤細胞直接侵蝕骨質(zhì)引起，而是由瘤細胞和骨髓基質(zhì)細胞分泌一些引起激活破骨細胞所致。此外Wnt信號通道的抑制因子DKK1的MM中高表達，DKK1可抑制成骨細胞的分化和功能。第三頁，共22頁。初診入院檢查必檢工程：血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血清蛋白電泳、β2微球蛋白、外周血涂片、血清免疫球蛋白定量。尿液檢查：尿常規(guī)、24小時尿輕鏈、尿免疫固定電泳骨髓檢查：涂片、活檢+免疫組化影像學(xué)檢查：全身X線〔包括頭頸、骨盆、股骨、肱骨、腰椎、胸椎、頸椎〕第四頁，共22頁。初診入院檢查對診斷或判斷預(yù)后有價值的工程：血液檢查：sFLC〔血清游離輕鏈〕。尿液檢查：24小時尿蛋白譜〔MM腎病及疑心淀粉樣變者〕骨髓檢查：流式細胞術(shù)，F(xiàn)ISH〔包括IgH重排、17p-、13q14缺失、1q21擴增；假設(shè)IgH重排陽性，那么進一步檢測t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(4;20)等〕影像學(xué)檢查：CT、MRI、PET-CT第五頁，共22頁。診斷活動性MM診斷需滿足第1、2條，加上第3條中任何一項1、骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤2、血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白〔注1〕3、骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)：〔1〕、靶器官損害表現(xiàn)〔CRAB〕，C：校正血清鈣＞；R：腎功能損害〔肌酐去除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/l〕；A：貧血〔HGB＜100g/l或低于正常下限20g/l〕；B：溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查顯示1處或多處溶骨性病變?！?〕、無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項或多項指標異?！睸LiM〕，S：骨髓單克隆抗?jié){細胞比例≥60%；Li：受累/非受累血清游離輕鏈比≥100；M：MRI檢查出現(xiàn)＞1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。第六頁，共22頁。診斷冒煙型骨髓瘤診斷需滿足第3條，加上第1或2條1、血清單克隆M蛋白≥30g/l或24小時尿輕鏈≥1g；2、骨髓單克隆漿細胞比例10-60%；3、無相關(guān)臟器及組織的損害。注1：無血、尿M蛋白量限制，如未檢測出M蛋白〔診斷未分泌型MM〕，那么需骨髓瘤單克隆漿細胞≥30%或活檢為漿細胞瘤并需行免疫組化等證實κ或λ輕鏈限制性表達。注2：MGUS〔意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥〕：同時滿足1、血清單克隆M蛋白＜30g/l；2、骨髓單克隆漿細胞比例＜10%；3、無相關(guān)器官及組織的損害〔無終末器官損害，包括溶骨改變〕第七頁，共22頁。分型按照異常增殖的免疫球蛋白類型，分為：IgG型：50-60%，具有MM的典型臨床表現(xiàn)IgA型：15-20%，有M成分出如今α2區(qū)、骨髓中有火焰狀瘤細胞、高膽固醇血癥和髓外骨髓瘤較多見等特點。IgD型：少見IgM型：由于分子量宏大，易引起高粘滯綜合征。IgE型：罕見，溶骨性病變少見，外周血中漿細胞增多，可呈漿細胞白血病圖像。輕鏈型：15-20%，常分化差，增殖迅速，骨骼破壞及腎功能損害較重，預(yù)后較差。雙克隆型以及不分泌型。每一種又可以根據(jù)輕鏈類型分為κ型和λ型。第八頁，共22頁。鑒別診斷巨球蛋白血癥：雖然血中出現(xiàn)大量單克隆IgM，但骨髓中淋巴樣漿細胞增多而非骨髓瘤漿細胞增多，且少有溶骨性損害或腎功能不全。重鏈?。貉逯袃H出現(xiàn)單克隆重鏈，輕鏈缺如，無本-周蛋白尿，多無骨骼破壞。原發(fā)性淀粉樣變性：有血清M蛋白和本-周蛋白尿，但骨髓中無骨髓瘤細胞，也不出現(xiàn)溶骨損害。第九頁，共22頁。分期：1、DS分期注1、此分期著眼于腫瘤負荷而未反響腫瘤的生物學(xué)特征，在出現(xiàn)新藥治療后，與生存的相關(guān)性較差。注2：對于DSI期患者不需要進展治療。注3：IA中位生存期45個月；IB期僅為22個月。第十頁，共22頁。分期：2、ISS分期注1、新藥治療時代，ISS分期在I期仍有判斷預(yù)后才能，但II、III期患者生存時間并無統(tǒng)計學(xué)差異。注2：血清游離輕鏈比值＜或＞32的患者預(yù)后差，有人認為把異常游離輕鏈比值、β2-微球蛋白、白蛋白＜35g/l作為IV期，中位生存期22個月。第十一頁，共22頁。預(yù)后分層：1、IMWG注1：不良FISH陽性為t〔4,14〕和/或17p13缺失和/或1q21擴增第十二頁，共22頁。預(yù)后分層:2、mSMART第十三頁，共22頁。治療：治療指征1、對于非進展性、無MM相關(guān)病癥的患者〔即冒煙型〕，一般認為不需治療，而應(yīng)親密觀察病情。待出現(xiàn)MM相關(guān)病癥后即可開場治療。2、對于冒煙型MM，不應(yīng)化療但可給予免疫反響調(diào)節(jié)劑〔如沙利度胺〕或生物反響調(diào)節(jié)劑〔如干擾素〕治療。3、MGUS無需治療，僅需定期復(fù)查。第十四頁，共22頁。治療方案的選擇＜65歲，合適移植的初治患者提倡3-6個療程含新藥方案〔不含馬法蘭等烷化劑〕的誘導(dǎo)治療，然后予以大劑量馬法蘭結(jié)合自體干細胞移植，移植后視MRD以及危險分層情況再考慮是否穩(wěn)固治療加深緩解深度以及維持治療延長CR狀態(tài)以到達長期生存目的。5年生存率80%一、誘導(dǎo)化療〔以前VAD〕：1、沙利度胺為根底的方案：單用有效率低〔30%〕，結(jié)合地米〔TD〕，ORR：76%，＞VGPR：35%，CR：4-20%。該藥誘導(dǎo)CR偏低，有外周神經(jīng)毒性發(fā)生，但價格比較廉價，合適經(jīng)濟情況不佳的患者。2、來那度胺為根底的方案：結(jié)合地米〔RD/Rd〕：ORR：68-91%，＞VGPR：24-63%，CR：4-22%。Rd結(jié)合CTX組成CRd：ORR：85%，＞VGPR：47%，sCR：13.2%。RD結(jié)合阿克拉霉素組成BiRD：ORR：90.3%，＞VGPR：73.6%，sCR：30.6%。來那度胺為根底的方案緩解率高，緩解質(zhì)量好，但昂貴，且對干細胞有累積毒性，3-4療程即需采干。第十五頁，共22頁。治療方案的選擇＜65歲，合適移植的初治患者3、萬珂為根底的方案：結(jié)合地米〔VD〕：ORR：78.5%，＞VGPR：37.7%，CR/nCR：14.8%。突出的毒副作用是外周神經(jīng)炎但主要以1-2級為主。VD結(jié)合CTX、蒽環(huán)類組成三藥方案:CR/nCR：32-46%,＞VGPR：62-74%。對造血干細胞無毒副性。還抑制了t(4;14)的不良預(yù)后。缺點：貴。幾藥結(jié)合：3藥根本上優(yōu)于2藥，但4藥不一定優(yōu)于3藥，目前移植前誘導(dǎo)治療主張3藥結(jié)合，如：VCD、VTD、PAD、VRD。二、移植后穩(wěn)固治療：50%的患者在ASCT后并不能獲得CR，穩(wěn)固治療在移植后可進一步加深緩解。常用方案有：TD、VTD、VRD、單藥萬珂及Carf-TD方案。三、維持治療：沙利度胺、來那度胺、萬珂第十六頁，共22頁。、第十七頁，共22頁。治療方案的選擇＞65歲及不合適移植的初治患者一、誘導(dǎo)化療〔以前是MP〕：8-9個月的有效治療到達最大程度的緩解。1、沙利度胺為根底的方案：TD劣于MP；CTDa略優(yōu)于MP；MPT：PFS：個月，OS：個月。沙利度胺為根底的方案中MPT療效最正確，相對耐受性較好，使用方便，價格廉價，是老年MM的一線方案。2、萬珂為根底的方案：MPV：PFS：24個月，3年OS：68.5%。對腎功能不全的老年患者不適宜用馬法蘭方案，VD方案更合適。3、來那度胺為根底的方案：RD/Rd；MPR：PFS：14個月，3年OS：62%。三、維持治療：沙利度胺、來那度胺、萬珂第十八頁，共22頁。難治復(fù)發(fā)的方案選擇原發(fā)耐藥的選擇：換用未用過的新方案，如能獲得PR及以上療效，條件適宜者應(yīng)盡快行ASCT，符合臨床試驗者進入臨床試驗。可選方案有：Rd、RVD、MPR、RCD、RAD、B±DCEP、大劑量環(huán)磷酰胺〔HD-CTX〕、DT-PACE±V第十九頁，共22頁。難治復(fù)發(fā)的方案選擇復(fù)發(fā)患者的治療：需個體化評估以決定治療時間。伴有CRAB表現(xiàn)的復(fù)發(fā)患者，需立即啟動治療。但假如患者M蛋白或游離輕鏈程度〔FLC〕倍增時間<2個月，即使沒有出現(xiàn)臨床病癥