抗真菌藥藥理學(xué)

第四十三章

抗真菌藥

AntifungalDrugs第一頁(yè)，共44頁(yè)。內(nèi)容提要抗真菌藥抗生素類唑類丙烯胺類嘧啶類棘白菌素類第二頁(yè)，共44頁(yè)。學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握：抗各類抗真菌藥代表藥物的特點(diǎn)。熟悉：其他藥物的作用特點(diǎn)。教學(xué)根本要求第三頁(yè)，共44頁(yè)。抗真菌藥物(antifungalagents)是指具有抑制或殺死真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)構(gòu)造的不同可分為抗生素類(antibiotic)如兩性霉素B唑類(azole)如酮康唑丙烯胺類(allylamine)如特比奈芬嘧啶類(pyrimidine)如氟胞嘧啶等。棘白菌素類〔echinocandins〕如卡泊芬凈等抗真菌藥第四頁(yè)，共44頁(yè)。兩性霉素B(amphotericinB)兩性霉素B幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對(duì)新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強(qiáng)抑菌作用，高濃度時(shí)有殺菌作用。兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停頓或死亡?？股仡惪拐婢?/p>

第五頁(yè)，共44頁(yè)。靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射。如對(duì)新隱球菌病的治愈率為75％，死亡率下降25％～30％?？诜H用于腸道真菌感染。部分應(yīng)用治療皮膚、黏膜及眼角膜等表淺部真菌感染。臨床應(yīng)用

第六頁(yè)，共44頁(yè)。較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反響的發(fā)生。應(yīng)定期進(jìn)展血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時(shí)調(diào)整劑量。不良反響第七頁(yè)，共44頁(yè)。兩性霉素脂質(zhì)體近年來(lái)已有3種供臨床使用：①脂質(zhì)體劑型〔AmBisome〕，用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成②膠樣分散〔ABCD〕，用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹脂質(zhì)體③復(fù)合物〔ABLC〕，是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成第八頁(yè)，共44頁(yè)。兩性霉素脂質(zhì)體制劑均能減輕兩性霉素B的毒性尤其是腎臟毒性明顯減少與輸液有關(guān)的毒性反響如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心仍可發(fā)生但發(fā)生率要比傳統(tǒng)兩性霉素B低第九頁(yè)，共44頁(yè)?？拐婢饔煤蜋C(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。制霉素主要部分外用治療皮膚、黏膜淺表真菌感染?？诜蘸苌伲瑑H適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。部分應(yīng)用時(shí)不良反響少見。口服后可引起暫時(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反響。制霉菌素(nystatin)

第十頁(yè)，共44頁(yè)?；尹S霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽孢菌屬和毛菌屬，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌起殺滅作用，而對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對(duì)念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用。可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。灰黃霉素(grifulvin)

第十一頁(yè)，共44頁(yè)?；尹S霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對(duì)頭癬療效較好，指(趾)甲癬療效較差。常見有頭痛、頭暈等反響，惡心、嘔吐等消化道反響，皮疹等皮膚反響以及白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)反響。臨床應(yīng)用與不良反響第十二頁(yè)，共44頁(yè)。唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。

三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。

唑類〔azoles〕抗真菌藥第十三頁(yè)，共44頁(yè)。

唑類(azoles)可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。作用機(jī)制

第十四頁(yè)，共44頁(yè)。

酮康唑是第一個(gè)口服廣譜抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可部分用藥治療表淺部真菌感染。如與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服，可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤错戄^多。酮康唑(ketoconazole)

第十五頁(yè)，共44頁(yè)。咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。口服時(shí)生物利用度很低。目前臨床主要部分應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和黏膜不易吸收，無(wú)明顯不良反響。益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿咪康唑(miconazole)

益康唑(econazole)

第十六頁(yè)，共44頁(yè)?？嗣惯?yàn)閺V譜抗真菌藥。口服不易吸收，血藥峰濃度較低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為～。部分用藥治療各種淺部真菌感染?？嗣惯?clotrimazole)

第十七頁(yè)，共44頁(yè)。

聯(lián)苯芐唑抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。臨床用于治療皮膚癬菌感染。不良反響包括接觸性皮炎、一過(guò)性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。聯(lián)苯芐唑(bifonazole)

第十八頁(yè)，共44頁(yè)。伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5～100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物?？诜樟己?，生物利用度約55%。不良反響發(fā)生率低，主要為胃腸道反響、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。伊曲康唑(itraconazole)

第十九頁(yè)，共44頁(yè)。氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強(qiáng)療效?？诜挽o脈給藥均有效。不良反響發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。氟康唑(fluconazole)第二十頁(yè)，共44頁(yè)。伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10～500倍。對(duì)多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。不良反響主要為胃腸道反響，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。伏立康唑(voriconazole)

第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。丙烯胺類抗真菌藥〔allylamines〕抑制角鯊烯環(huán)氧化酶〔squaleneepoxidase〕，使角鯊烯經(jīng)此關(guān)鍵酶催化生成麥角固醇受抑制，真菌細(xì)胞壁成分麥角固醇合成障礙，而產(chǎn)生抑菌或殺菌效應(yīng)。具有抗真菌譜廣、殺菌作用強(qiáng)、毒性小，與其他藥物互相作用小等特點(diǎn)。目前，臨床用藥物有特比萘芬和布替萘芬。第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對(duì)曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對(duì)深部真菌感染如曲霉菌感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染等，需與唑類藥物或兩性霉素B合用，才可獲良好結(jié)果。不良反響細(xì)微，常見胃腸道反響，較少發(fā)生肝炎和皮疹。特比萘芬(terbinafine)第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。氟胞嘧啶(flucytosine)氟胞嘧啶在敏感真菌的細(xì)胞內(nèi)，脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶，再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ず塑?，影響DNA的合成。主要用于隱球菌感染、念珠菌感染和著色霉菌感染，療效不如兩性霉素B。由于易透過(guò)血腦屏障，對(duì)隱球菌性腦膜炎有較好療效，但不主張單獨(dú)應(yīng)用，常與兩性霉素B合用。嘧啶類抗真菌藥

第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度為82%。血漿蛋白結(jié)合率不到5%，廣泛分布于深部體液中?？诜?h后血中濃度達(dá)頂峰，90%通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)由尿中排出。T1/2為。在腎功能衰竭時(shí)t1/2可延長(zhǎng)至200h。不良反響為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、尿素氮升高等。用藥期間注意檢查血象和肝、腎功能，如有異常立即停藥，孕婦禁用。氟胞嘧啶(flucytosine)

第二十五頁(yè)，共44頁(yè)。棘白菌素類抗真菌藥

常用藥物有卡泊芬凈〔caspofungin〕、米卡芬凈〔micafungin〕和阿尼芬凈〔anidulafungin〕等，供靜脈注射用。作用機(jī)制為抑制真菌細(xì)胞壁生成，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡聚糖合成酶，導(dǎo)致真菌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中細(xì)胞壁葡聚糖缺乏，浸透壓失常而最終產(chǎn)生真菌細(xì)胞溶解；在酵母細(xì)胞中還見到細(xì)胞膜麥角固醇含量減少，稀醇化酶向生長(zhǎng)中的細(xì)胞壁整合受抑制。第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。卡泊芬凈〔caspofungin〕對(duì)于念珠菌，曲霉菌等有良好的抑制活性，對(duì)于一些雙相真菌如組織胞漿菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用。臨床用于侵襲性念珠菌病或用于不能耐受或其它抗真菌藥物療效不佳曲霉菌病。在治療念珠菌病時(shí)，卡泊芬凈的療效與二性霉素B相似，而毒性更低。不良反響有發(fā)熱、靜脈輸注的并發(fā)癥、惡心、嘔吐以及皮膚潮紅。第二十七頁(yè)，共44頁(yè)?？拐婢幬镒饔脵C(jī)制第二十八頁(yè)，共44頁(yè)。大綱要求1．抗深部真菌感染藥兩性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑的抗菌作用及臨床應(yīng)用。2．抗淺表真菌感染藥特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及臨床應(yīng)用。第二十九頁(yè)，共44頁(yè)。1．治療甲癬必須口服才有效的藥物是A．克霉唑B．兩性霉素BC．制霉菌素D．灰黃霉素E．酮康唑2．對(duì)淺表和深部真菌感染都有較好療效的藥物是A．酮康唑B．灰黃霉素C．氟胞嘧啶D．制霉菌素E．兩性霉素B答案答案第三十頁(yè)，共44頁(yè)。3．治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥是A．特比萘芬B．伊曲康唑C．氟康唑D．制霉菌素E．灰黃霉素4．與兩性霉素B合用治療隱球菌性腦膜炎的藥物是A．灰黃霉素B．伊曲康唑C．特比萘芬D．制霉菌素E．氟胞嘧啶答案答案第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。5．灰黃霉素首選用于CA．股癬B．體癬C．頭癬D．手癬E．足癬答案第三十二頁(yè)，共44頁(yè)。B型題〔配伍選擇題〕A．兩性霉素BB．氯霉素C．四環(huán)素D．慶大霉素E．環(huán)丙沙星6．治療綠膿桿菌感染7．治療傷寒、副傷寒8．治療全身性深部真菌感染9．治療產(chǎn)青霉素酶的淋球菌感染10．治療立克次體感染答案答案第三十三頁(yè)，共44頁(yè)。A．兩性霉素BB．氟胞嘧啶C．酮康唑D．特比萘芬E．伊曲康唑11．選擇性地抑制真菌細(xì)胞膜14-α-去甲基酶12．抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷真菌DNA的合成13．與敏感真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合14．抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，影響真菌細(xì)胞壁合成15．三唑類抗真菌藥是答案答案第三十四頁(yè)，共44頁(yè)。X型題〔多項(xiàng)選擇題〕16．對(duì)深部真菌有效的藥物是A．酮康唑B．氟康唑C．克霉唑D．兩性霉素BE．灰黃霉素17．可以治療淺部真菌感染的藥物是A．制霉菌素B．灰黃霉素C．兩性霉素BD．克霉唑E．酮康唑答案答案第三十五頁(yè)，共44頁(yè)。18．兩性霉素的不良反響是A．腎損傷B．貧血C．血栓性靜脈炎D．肝損傷E．低血壓19．對(duì)兩性霉素B敏感的真菌是A．新型隱球菌B．皮炎芽生菌C．組織胞漿菌屬D．球孢子菌屬E．念珠菌屬答案答案第三十六頁(yè)，共44頁(yè)。20．用于治療隱球菌性腦膜炎的藥物是A．氟康唑B．伊曲康唑C．特比萘芬D．兩性霉素BE．氟胞嘧啶答案第三十七頁(yè)，共44頁(yè)。簡(jiǎn)答題1.簡(jiǎn)述兩性霉素B抗菌譜及抗菌作用機(jī)制2.簡(jiǎn)述氟胞嘧啶抗菌作用與機(jī)制3.簡(jiǎn)述酮康唑抗菌作用與機(jī)制及臨床應(yīng)用

第三十八頁(yè)，共44頁(yè)。選擇題答案：1D6D7B8A9E10C2A3C4E5C11C16ABCD17ABCDE18ABCDE19ABCDE20ACE12B13A14D15E第三十九頁(yè)，共44頁(yè)。[參考答案]

兩性霉素B為廣譜抗真菌藥，對(duì)其敏感的真菌有新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌屬、球孢子菌屬、孢子絲菌屬、念珠菌屬等。作用機(jī)制為藥物與敏感真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使膜通