國內(nèi)外原料藥市場發(fā)展趨勢及監(jiān)管現(xiàn)狀

國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢及監(jiān)管現(xiàn)狀

主講人：李宏業(yè)歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師

2/2/20231李宏業(yè)重點議題國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢國內(nèi)外原料藥和制劑的注冊方式原料藥注冊程序國內(nèi)外原料藥的現(xiàn)場檢查要求2/2/20232李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢仿制藥全球機會地域與經(jīng)濟增長?先進發(fā)達國家的人口老齡化?發(fā)展中國家的經(jīng)濟與人口增長加上老齡化醫(yī)療保健經(jīng)費壓縮的政治壓力逐漸導致更加有利的立法和規(guī)定來支持仿制藥生產(chǎn)和使用名列前幾位的仿制藥公司整合：現(xiàn)今巨大的全球公司提升了對仿制藥的信心原料藥市場在今后5-10年中將會有5-10%數(shù)量上的增長，但是由于日益激烈的競爭只有1-2%價值上的增長2/2/20233李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢全球制藥業(yè)的循環(huán)往復發(fā)展特點全球制藥業(yè)的波動性?2006-2010年期間許多銷售規(guī)模很多的產(chǎn)品在主要市場都失去了獨家保護?來自于已建立和正在成長的印度公司將加入分享市場的循環(huán)，中國也正在加入2/2/20234李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢2010年有醫(yī)藥原料藥出口的企業(yè)為8563家，同比增加了8.82%。我國出口西藥原料藥498萬噸，同比增長23.39%；出口總額為203億美元，同比增長26.19%，出口數(shù)量與出口金額同比均超過23%以上的增長，均價也有小幅增長2010年我國原料藥出口市場整體呈現(xiàn)強勢恢復勢態(tài)。2/2/20235李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢雖然中國原料藥在國際市場上的優(yōu)勢比較明顯，但從2010年的運行情況看，我國原料藥的發(fā)展還存在許多障礙和不足。如大宗產(chǎn)品產(chǎn)能過剩引發(fā)低價競爭、成本上漲較大難以向外方轉嫁、出口退稅前景堪憂、人民幣升值壓力較大、產(chǎn)業(yè)鏈延伸不足等等。2/2/20236李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢但由于國際醫(yī)藥市場依然在增長，中國原料藥在許多品種上優(yōu)勢明顯，短期內(nèi)無法替代，中國原料藥企業(yè)的質(zhì)量水平也在不斷提高，中國原料藥出口保持穩(wěn)定高速發(fā)展是可期的，預計2012年中國原料藥出口有望保10%左右的增速發(fā)展，現(xiàn)在起到2013年，全球平均每年的藥品銷售增長率為4-7%。市場價值將超出9750億美元。整體市場增長率處于個歷史上緩慢增長期。2/2/20237李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢向美歐市場供貨的競爭印度公司瞄準美歐市場中國經(jīng)常是印度供應鏈的一部分為數(shù)不多的私營中國公司-落后于印度3-5年越來越多的新印度公司嘗試向美國客戶銷售更低成本的原料藥和制劑產(chǎn)品美國客戶利用印度的供貨來從他們主要的制劑供應商那里獲取更好價格，而且必須尋找更低成本的原料藥以保持競爭力。競爭結果導致：盈利受制于整個供應鏈，新進者占有很小的制劑市場份額，促進制劑外包2/2/20238李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢

大藥廠應對仿制藥競爭：增加外包和合同研發(fā)與制造印度和中國原料藥/中間體生產(chǎn)廠家受益?zhèn)鹘y(tǒng)的美歐合同制造商遭遇風險對印度基于研發(fā)的傳統(tǒng)合同制造商有更大的長期影響注重合同研發(fā)與制造的印度公司也許把重點從原料藥轉向仿制藥2/2/20239李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢美國市場仿制藥業(yè)務成功要素產(chǎn)品儲備 銷售與推廣原料藥市場或商機速度和低成本2/2/202310李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢產(chǎn)品儲備強勢的和增長的具備競爭力的產(chǎn)品儲備產(chǎn)品選擇：建立支持公司發(fā)展戰(zhàn)略的產(chǎn)品儲備，包括大藥、新藥產(chǎn)品，獨特藥專注研發(fā)加業(yè)務開發(fā)和轉讓的執(zhí)行，以建立能及時批準上市的產(chǎn)品儲備仿制藥公司可持續(xù)的市場領先源于高效運行、內(nèi)部研發(fā)能力和高度擅長原料藥采購吸引人的產(chǎn)品儲備可以加強現(xiàn)有產(chǎn)品的銷售2/2/202311李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢銷售與推廣

與當?shù)乜蛻艚∪年P系，對客戶的了解和滿足客戶需求的能力在純粹的仿制藥市場上具備完善的產(chǎn)品上市運行和進出供應鏈的管理2/2/202312李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢原料藥保持內(nèi)供原料藥或健全的采購合作關系避免對原創(chuàng)藥廠和帶知識產(chǎn)權的仿制藥廠的侵權早做準備，在獨家保護到期前7-10年完善注冊申報所需的技術包和支持數(shù)據(jù)，并回復來自不同市場藥監(jiān)機構的缺陷性高效運行，內(nèi)供原料藥是克服或挑戰(zhàn)專利的一個具備競爭力的選擇，有利于首個申報/首個上市和解決復雜的技術問題內(nèi)供原料藥可以降低成本2/2/202313李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢原料藥-中國競爭力中國在制劑進入規(guī)范市場的準備度方面落后印度3-7年，但是具備快速的原料藥增長能力和增長迅速的原料藥銷售。印度仿制藥公司朝制劑方面的整合促使原料藥需求流向中國中國是向印度提供中間體的供應商，有助于印度降低成本提高競爭力中國是一個成長中的原料藥直銷規(guī)范市場的力量，特別是在簡單產(chǎn)品、老產(chǎn)品以及發(fā)酵產(chǎn)品方面2/2/202314李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢速度和低成本低成本是仿制藥業(yè)務模式的一個既定部分在競爭方面有一定的重要性但是被過分夸大高成本公司不具備競爭力，但是低成本公司不能僅依靠低成本參與競爭仿制速度對仿制藥市場是至關重要的2/2/202315李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢原料藥是規(guī)范市場仿制藥競爭力的基礎具備內(nèi)部或外部的研發(fā)產(chǎn)品儲備的原料藥合作伙伴的仿制藥公司具有較高的長期增長期望缺乏建立產(chǎn)品儲備能力的仿制藥公司最可能需要并購，并購對象應該是具備產(chǎn)品儲備、較低的科研資源成本、較強的規(guī)范能力和非侵權工藝開發(fā)能力的優(yōu)良原料藥廠家缺乏內(nèi)供原料藥的仿制藥公司必須與健全的原料藥廠家結成盟約關系或引進制劑注冊申報文件資料與印度/中國原料藥廠家不具備緊密合作關系的仿制藥公司不會有興旺的發(fā)展前景2/2/202316李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥注冊方式中國藥品生產(chǎn)企業(yè)，獨立申報，獲得產(chǎn)品批準文號；歐洲從屬于制劑申報，EDMF文件和CEP程序，美國從屬于制劑申報，DMF文件2/2/202317李宏業(yè)歐洲藥管結構與藥品注冊體制歐盟理事會官方藥品控制實驗室網(wǎng)絡歐洲理事會EDQM歐洲議會成員國藥管當局歐洲藥典歐洲藥品評價署EMEA認證與檢查歐洲委員會注冊發(fā)證檢查官方藥品控制實驗室國家藥典?18歐洲藥管結構與藥品注冊體制上市許可申請（MAA）僅對制劑藥,不針對API3個申請程序集中程序互認程序和非集中（分散）程序成員國程序2/2/202319李宏業(yè)歐洲藥管結構與藥品注冊體制集中程序一份申請遞交EMEA由EC在EMEA評估結果基礎之上授權一個MAH，

在所有歐洲國家都有效。1MAH1MA特定的適用范圍：

強制：AIDS、癌癥、神經(jīng)退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑難病等?？蛇x擇：從未上市的新物質(zhì)等2/2/202320李宏業(yè)歐洲藥管結構與藥品注冊體制非集中程序對所有歐洲國家遞交相同的申請由一個歐洲國家進行評估其它國家承認評估結果，1MAH有xMA(證書可能一致)2/2/202321李宏業(yè)歐洲藥管結構與藥品注冊體制成員國程序

適用于老的或者區(qū)域性的藥品在目標國家各遞交一份申請在每個國家都要評估一次1個上市許可持有人可能有多個證書。1MAH持有xMA(證書可能不同)2/2/202322李宏業(yè)FDA對要求的注冊管理NDA:新藥申請INDA:研究用新藥申請ANDA:簡略新藥申請NADA:新動物藥申請2/2/202323李宏業(yè)FDA對要求的注冊管理NDA申請:適用:新化合物用作藥用已批準的藥增加適應癥在美國第一次作為藥用改變劑型或給藥途徑.

2/2/202324李宏業(yè)FDA對要求的注冊管理NDA申請程序:臨床前研究--INDA申請—臨床研究—NDA申請—批準或拒絕臨床前研究:實驗室研究和動物研究—確定生物活性和安全性臨床研究:I期:20-80例健康人--安全性和劑量等;II期:100-300例病人—療效和副作用等;III期:1000-3000例病人—療效和副作用確證

2/2/202325李宏業(yè)FDA對要求的注冊管理ANDA申請:“仿制”一種非專利藥.程序:ANDA申請–(等效性研究)–批準或拒絕BA/BE:2/2/202326李宏業(yè)FDA對要求的注冊管理原料藥信息:NDA/ANDA/INDA/NADA評價的重要部分

2/2/202327李宏業(yè)藥品進入美國的程序與步驟

A.原料藥美國代理人尋找;美國代理人對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設施的確認;DMF制作與歸檔;終端用戶的尋找;終端用戶對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設施的確認;終端用戶提起ANDA申請;FDA審查DMF;FDA對生產(chǎn)設施的符合性檢查與483表;批準與拒絕.

2/2/202328李宏業(yè)藥品進入美國的程序與步驟

B.制劑藥

NDA程序:申請人申請/輔助申請ANDA程序:申請人申請/輔助申請

2/2/202329李宏業(yè)藥品進入美國的程序與步驟ANDA主要評價：化學與微生物學標簽生物等效（BE)法律沖突2/2/202330李宏業(yè)藥品進入美國的程序與步驟對GENERIC的要求—與被仿制藥“一樣”：活性成分劑型給藥途徑含量規(guī)格使用方法與條件標簽2/2/202331李宏業(yè)藥品進入美國的程序與步驟ANDA一般程序形式審查－－法律沖突審查－－受理－－化學與微生物學審查－－標簽審查－－等效研究審查－－工廠GMP檢查－－批準2/2/202332李宏業(yè)2/2/202333李宏業(yè)原料藥注冊程序歐洲EDMF/ASMF歐洲藥物檔案，一個制劑一個申請分為公開部分，保密部分按照CTD文件的格式進行編寫2/2/202334李宏業(yè)原料藥注冊程序歐洲CEP證書程序歐洲藥典適用性證書與EDMF相比，大大減少了管理負擔：只需集中申報、審閱一份文件；變動更加容易：只需向一家管理機構申報；便于對文件進行微小變動：每5年更新一次；減少了客戶的書面工作，省略了DMF缺陷信。2/2/202335李宏業(yè)美國DMF文件DMF（drugmasterfile）是由個人（DMF持有人）提交的FDA的資料，允許持有人能夠在申請INDA、NDA、ANDA等時可以引用DMF的內(nèi)容，或允許持有人授權給其它人作為FDA申請的支持文件而不必公開其內(nèi)容。原料藥注冊程序2/2/202336李宏業(yè)原料藥注冊程序DMF是提交給FDA的、提供有關一種或多種人用藥的生產(chǎn)、處理、包裝和儲存過程中所使用的設施設備、工藝方法和物料用品的詳細機密資料的技術文件。法律或FDA規(guī)則并不強制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行決定。DMF中的資料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口藥申請或對上述文件的修訂和補充。DMF也可以不公開地結合進新藥申請或補充中。2/2/202337李宏業(yè)原料藥注冊程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口藥申請。FDA不對其做出批準或不批準的決定。只有在進行IND、NDA、ANDA或出口藥申請審查時，F(xiàn)DA才對DMF的技術內(nèi)容進行審查。2/2/202338李宏業(yè)原料藥的FDA申請與藥物檔案（DMF）原料藥申請遞交II型DMF。目前申請的文件編寫采用CTD格式。DMF文件的基本內(nèi)容：（1）一般信息。（2）生產(chǎn)。（3）結構確證。2/2/202339李宏業(yè)原料藥的FDA申請與藥物檔案（DMF）DMF文件的基本內(nèi)容：（4）原料藥控制（5）對照品（6）包裝容器和密封方式（7）穩(wěn)定性2/2/202340李宏業(yè)原料藥現(xiàn)場檢查要求

及常見問題

2/2/202341李宏業(yè)主要議題現(xiàn)場檢查的程序現(xiàn)場檢查的檢查重點與檢查實踐現(xiàn)場檢查的常見問題2/2/202342李宏業(yè)FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

2/2/202343李宏業(yè)FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.2/2/202344李宏業(yè)歐洲EDQM對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials2/2/202345李宏業(yè)歐洲EDQM對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

EUGMP附錄12/2/202346李宏業(yè)2009年歐洲EDQM檢查回顧不符合的生產(chǎn)現(xiàn)場呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，2007年18%，2008年21%，2009年34%。這是在EDQM能力范圍內(nèi)，利用所有不同渠道的現(xiàn)有信息以及按照風險為本方法主評估，所鑒別出的具有不符合要求的生產(chǎn)現(xiàn)場的結果。2009年審查了29個生產(chǎn)地（16個在中國，10個在印度，2個在歐洲，1個在亞洲）10個生產(chǎn)地點不符合要求CEP證書懸停：10個CEP文件停止審查：8個吊銷CEP：2個2/2/202347李宏業(yè)檢查組成員美國FDA現(xiàn)場檢查：

1或2名檢查員，4-5天

FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進行2－3日的檢查。近年來，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學家或微生物學家)到藥廠進行4－5日的檢查。

預備會議約2－3小時

現(xiàn)場檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結會議約半天。2/2/202348李宏業(yè)檢查組成員歐洲EDQM現(xiàn)場檢查：歐洲藥典成員國內(nèi)的檢查：2名PhEur成員國檢查員+1名被檢查者所在國檢查員非歐洲藥典成員國的檢查：1或2名PhEur成員國檢查員+被檢查者所在國地方檢查員（邀請參加）1名EDQM證書處官員2/2/202349李宏業(yè)檢查時流程重大缺陷中止或取消證書通知相關部門現(xiàn)場檢查書面通知確認安排確認行程遞交SMF檢查日程和文件實施檢查宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認整改/正式缺陷信授予證明信通過2/2/202350李宏業(yè)執(zhí)行檢查（首次會議）第一天首次會議檢查官陳述檢查范圍和目的企業(yè)進行公司整體介紹（15分鐘）－公司總體情況公司，包括歷史沿革；－公司GMP方面取得的成績；－被檢查產(chǎn)品的相關信息（從原料的供應到成品的客戶的介紹，適當包括硬件設施）；確定檢查的日程和安排2/2/202351李宏業(yè)首次會議公司QA系統(tǒng)介紹（45分鐘）－公司的質(zhì)量管理系統(tǒng)，包括方針和意識等；－組織機構及人員介紹（包括資質(zhì)和培訓）；－原料，中間體，成品的放行程序介紹；－供應商審計和批準的原則，相關的取樣頻次；－文件和記錄（與產(chǎn)品相關）的說明－驗證方針；－投訴，召回的處理程序；－OOS結果和偏差結果的處理程序；－年度質(zhì)量回顧目前生產(chǎn)工藝流程介紹2/2/202352李宏業(yè)執(zhí)行檢查現(xiàn)場檢查（物料倉庫，公用設施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實驗室）檢查員現(xiàn)場信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設備等）c)文件副本2/2/202353李宏業(yè)執(zhí)行檢查一般情況下，檢查日程會包括每天的開始和結束時間，午餐時間一般是1小時；檢查日程安排很緊，不排除延長每日檢查時間的情況；檢查組每天檢查結束，一般情況會將當日發(fā)現(xiàn)的主要問題與廠方溝通當日檢查結束一般情況會告知明天的日程安排和檢查內(nèi)容檢查過程中發(fā)現(xiàn)問題的及時解決與整改整改報告的及時反饋2/2/202354李宏業(yè)執(zhí)行檢查（末次會議）最后一天結束會議（檢查員內(nèi)部碰頭會）檢查員將宣布檢查缺陷；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結果的表態(tài)。檢查官的正式書面報告將在檢查結束后6周內(nèi)提供給廠方，后要求廠方提供整改報告。2/2/202355李宏業(yè)檢查重點與ICHQ7的符合性/EUGMP指南partII與CEP申請文件的符合性與CGMP的符合性，與申報DMF文件的一致性2/2/202356李宏業(yè)FDA系統(tǒng)檢查法對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設施與設備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實驗室控制系統(tǒng)。2/2/202357李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內(nèi)容的逐項對比檢查；2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。3）檢查回顧是否徹底，調(diào)查是否充分，是否有最終的結論2/2/202358李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時間規(guī)定；5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關記錄檢查，記錄的原始性；2/2/202359李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報告，處理結果；2）穩(wěn)定性實驗失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預防性措施（CAPA)4）明確責任人，跟蹤偏差完成。2/2/202360李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進一步檢查變更控制；2）變更后的評估，記錄，培訓，跟蹤。3）已經(jīng)發(fā)生變化，沒有履行變更控制程序。4）公司地址的變更，廠房擴建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；2/2/202361李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結合退貨成品的處理；2/2/202362李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；2/2/202363李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結合檢查。2/2/202364李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓/QU人員資格確認1）人員的職責以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓SOP中關于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應記錄中GMP培訓；3）特定操作培訓；4）培訓每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓。2/2/202365李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（9）自檢1）自檢的依據(jù)，時間和計劃；2）自檢SOP及自檢人員的培訓；3）交叉自檢；4）自檢的整改與CAPA；2/2/202366李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（10）糾正與預防性措施CAPA1)CAPA的文件；2）措施采取的結果確認3）定期對之前采取的CAPA結果的有效性和可能引起的其他問題的評價2/2/202367李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（11）風險管理1）風險的相應SOP；2）風險分析報告；3）物料分類的風險評價；4）驗證的風險評價；5）生產(chǎn)工藝過程的風險評價；6）共用廠房設施的風險評價；2/2/202368李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（12）物料，中間產(chǎn)品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人員的確定與職責；3）放行人員的委托函2/2/202369李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（13）成品召回1）召回的SOP；2）模擬召回記錄；2/2/202370李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認起始物料，容器的標識儲存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在待驗狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗或測試并準予放行代表性樣品的取樣，檢驗或測試應使用恰當?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標準相對照2/2/202371李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢查重點（2）關鍵物料供應商的評價系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格

起始物料，中間體或容器的復驗/復檢

物料、容器先進先出的原則

不合格物料的隔離和及時處理

容器和密封物不應釋放，起反應或吸附供應商協(xié)議2/2/202372李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢查重點（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關鍵偏差的調(diào)查應包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）計算機化或自動化工藝的確認/驗證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設計，維護，驗證和運行

2/2/202373李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢查重點（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設計，維護，驗證和運行2/2/202374李宏業(yè)物料系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場檢查：1.防鼠設施；2.初驗和取樣問題，取樣SOP；3.產(chǎn)品的出入庫log；4.關于取樣證的核對；2/2/202375李宏業(yè)物料系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場（續(xù)前）：1.看各倉庫的溫度計的位置和具體溫度標準，查校驗的合格證；2.看物料標簽是否有儲存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖；3.記錄成品批號，原料批號，查產(chǎn)品的COA；4.取樣間，清潔問題，位置問題；5.不合格品庫的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問題；7.提供近期的各倉庫的溫度記錄；8.倉庫的衛(wèi)生；2/2/202376李宏業(yè)物料系統(tǒng)溶劑儲存；溶劑回收系統(tǒng)；回收溶劑的批號，COA，質(zhì)量標準，使用位置；過濾器上的壓力表的檢查，溶劑分裝，清潔SOP；產(chǎn)品批號，尾料批號；2/2/202377李宏業(yè)廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（1）設施系統(tǒng)清潔和維護設施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制2/2/202378李宏業(yè)廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（2）公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調(diào)節(jié)應進行確認并進行恰當?shù)谋O(jiān)測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓和人員資格確認2/2/202379李宏業(yè)廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（3）設備系統(tǒng)適宜的設備安裝，運行，性能確認

符合預期用途的恰當?shù)脑O計，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設備表面不應因起反應，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量

設備（如反應罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應進行適當?shù)臉俗R

2/2/202380李宏業(yè)廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（4）與設備操作有關的物質(zhì)（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認殘留，微生物，適宜時內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學方法建立的恰當?shù)乃皆O備確認，校準和維護，包括計算機確認/驗證和安全2/2/202381李宏業(yè)廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（5）用可追溯到已檢定標準的標準來進行校驗

設備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關鍵偏差的調(diào)查應包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）

培訓和人員資格確認2/2/202382李宏業(yè)公用工程系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)：儲罐，清潔記錄，檢驗報告；純化水系統(tǒng)：1.系統(tǒng)驗證；2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹；3.質(zhì)量標準和分析方法；4.系統(tǒng)的清潔與消毒；5.系統(tǒng)的取樣點位置和盲管，排空點；6.過去6個月的純化水的趨勢分析報告；7.取樣SOP；2/2/202383李宏業(yè)公用工程系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)：1.潔凈空氣的標準；2.系統(tǒng)圖；3.控制要求；4.空調(diào)系統(tǒng)驗證；5.系統(tǒng)監(jiān)控；壓縮空氣系統(tǒng)：質(zhì)量標準，終端過濾無菌空氣系統(tǒng)2/2/202384李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關鍵操作的明確和控制關鍵偏差的記錄與調(diào)查實際收率與理論收率的比較對于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時限要求2/2/202385李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標準合理性過程控制的執(zhí)行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準的規(guī)程，確定的質(zhì)量標準溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標準，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗多功能的設備預防交叉污染的措施2/2/202386李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點（3）工藝驗證，包括計算機系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄（關鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）2/2/202387李宏業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場系統(tǒng)和設備專用的問題；生產(chǎn)現(xiàn)場全部內(nèi)容，與申報文件中工藝描述對照檢查現(xiàn)場；現(xiàn)場設備的清潔問題；設備的維保記錄；備品備件的位置（過濾袋）；現(xiàn)場的管理問題；2/2/202388李宏業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場潔凈區(qū)1.物料傳遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現(xiàn)場操作；4.物料的開口和污染的防護；5.干燥設備的檢查；6.粉碎設備檢查；7.清潔間檢查；2/2/202389李宏業(yè)包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認包裝和貼簽的變更控制標簽的儲存（待驗問題）不同API使用的，外觀相似的標簽的管理包裝的記錄，包括標簽的樣張標簽的控制，使用標簽與法定標簽的比較貼簽后的成品的最終檢查2/2/202390李宏業(yè)包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點（2）進廠標簽的檢查標簽數(shù)量的核對，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時包裝的控制標簽上的有效期和復驗期包裝操作的驗證任何偏差的記錄2/2/202391李宏業(yè)實驗室控制系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認實驗室的設備，儀器管理分析儀器和設備的計量與維保計算機系統(tǒng)的驗證標準品分析方法驗證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理2/2/202392李宏業(yè)實驗室控制系統(tǒng)－檢查重點（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結果總結OOS結果的處理雜質(zhì)研究穩(wěn)定性實驗微生物限度檢查管理2/2/202393李宏業(yè)文件檢查批生產(chǎn)記錄；驗證主計劃；工藝驗證報告；偏差報告；變更報告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；2/2/202394李宏業(yè)文件檢查現(xiàn)場記錄的原料，中間體，成品的批號的COA；批號的編制SOP，包括尾料；自檢SOP；成品放行程序；飲用水的COA；關鍵設備的確認（驗證）；設備清潔驗證2/2/202395李宏業(yè)文件檢查原料取樣SOP，水取樣SOP；母液處理的SOP；純化水質(zhì)量標準，檢驗SOP；微生物檢驗SOP;（沉降菌的測定，取樣）OOS調(diào)查SOP，記錄；空氣過濾器使用，維護記錄；壓縮空氣的確認；2/2/20239