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文檔簡介
第四章
縮合反應概念:兩個或兩個以上的分子(或在同一個分子內),生成一個新的分子同時失去一個小分子(如水、醇、氨、鹽)的反應。1第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應第三節(jié)亞甲基化反應第四節(jié)α,β-環(huán)氧化反應--Darzen縮合2第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應一、α-羥烷基化反應羥醛縮合反應:含有α-氫的醛或酮,在酸或堿的催化下發(fā)生自身縮合,或與另一分子的醛或酮發(fā)生縮合,生成β-羥基醛(酮),或進一步脫水生成α,β-不飽和醛(酮)的反應。3催化劑的選擇催化劑:酸如HCl,H2SO4,BF3,對甲苯磺酸等,但不及堿催化應用廣泛。催化劑:弱堿或強堿;強堿:一般用于活性差、位阻較大的羰基化合物之間的縮合,且在非質子性溶劑中進行。41.自身羥醛縮合兩分子相同的醛或酮在堿的催化下,相互縮合生成β-羥基醛(酮),或進一步脫水生成α,β-不飽和醛(酮)。5在縮合反應中,一般催化劑的堿性較強和反應溫度較高有利于脫水縮合。例如,正丁醛在不同溫度下的自身縮合:6羥醛縮合在藥物合成中的應用7位阻較小的脂環(huán)酮的活性比脂肪酮稍大;對稱酮的縮合產物較單一:若是不對稱酮,無論是酸或堿催化,反應主要發(fā)生在酮基α-位上取代基較少的碳原子上,得β-羥基酮或其脫水產物。82.A-B型羥醛縮合(1)Claisen-Schimidt縮合無α-H的芳醛與含有α-H的醛、酮,在堿或酸的催化下,脫水縮合成α,β-不飽和醛(酮)的反應。9特點:反應先形成的中間產物β-羥基羰基化合物極易脫水生成與芳基π-π共軛的α,β-不飽和醛(酮);
產物的構型一般均為E-構型。10若芳香醛與不對稱酮縮合,而不對稱酮中僅一個α位有活性氫原子,則產品單純,不論堿或酸催化均得同一產品。如:11當苯甲醛與甲基脂肪酮縮合時,以堿催化,一般得甲基位上得縮合產物;若用酸催化,則得亞甲基位上縮合產物,例如:12在堿催化下,甲醛與含α-氫的醛、酮進行交叉羥醛縮合,在醛、酮的α-碳原子上引入羥甲基,其產物是β-羥基醛酮或α,β-不飽和醛酮。(2)羥甲基化反應--Tollens縮合13由于甲醛與不含α-氫的醛在強堿中能發(fā)生Cannizzaro反應,因此甲醛的羥甲基化反應和交叉Cannizzaro反應往往能同時發(fā)生,最后產物為多羥基化合物。例如:14具有α-氫的二羰基化合物在堿性條件下發(fā)生分子內的羥醛縮合,生成五元或六元環(huán)化合物(3)分子內羥醛縮合151617芳醛在含水乙醇中,以氰化鈉(鉀)為催化劑,加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮的反應。(二)芳醛的α-羥烷基化反應—安息香縮合1819(1).Grignard反應(四)有機金屬化合物的a-羥烷基化反應格氏試劑與甲醛、醛和酮加成后再水解可分別得到伯、仲、叔醇:20在藥物中間體的合成中的應用如抗抑郁藥多塞平和抗膽堿藥格隆溴銨中間體的制備:21空間結構因素的影響。例如,格氏試劑與位阻較大的酮不易發(fā)生正常的加成反應,而主要發(fā)生了酮的還原。如二異丙基酮與異丙基溴化鎂反應主要生成還原產物醇:22格氏試劑與α,β-不飽和羰基化合物反應23若α,β-不飽和酮分子中與羰基相連的烴基具有較大的空間位阻效應,則與格氏試劑主要發(fā)生1,4-加成反應。24加入催化量的亞銅鹽可促使格氏試劑優(yōu)先生成1,4-加成產物。一價銅鹽的加入使有機鎂試劑轉化為銅鎂試劑RCuMgX22526α-鹵代酸酯在鋅粉的作用下與醛或酮反應,生成β-羥基酸酯,或脫水生成α,β-不飽和羧酸酯。(2)Reformatsky反應27在維生素A的工業(yè)化生產路線中有兩步反應采用了Reformatsky反應:2829三α-氨烷基化反應(一)Mannich反應具有活潑氫的化合物與甲醛(或其他醛)、氨(或伯胺、仲胺)進行縮合,結果活潑氫原子被胺甲(烷)基所取代的反應。得到的產物:β-氨基羰基化合物常稱為Mannich堿:30酸催化反應機理:首先胺與甲醛反應,生成N-羥甲基加成物,該加成物在酸催化下脫水生成亞甲銨離子,烯醇式的酮進攻亞甲銨離子從而得產物。反應中需要一定濃度的質子才有利于中間體的生成因此反應所用的胺多為鹽酸鹽。31Mannich反應中使用的甲醛可以用甲醛水溶液、三聚或多聚甲醛,此外還可用其他活性較大的脂肪醛、芳香醛、二元醛,如乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛以及丁二醛、戊二醛等。32當反應物具有兩個或兩個以上活性氫時,則在甲醛、胺過量的情況下生成多氨(胺)甲基化產物。33當同一分子中兩個α-碳上均有活性氫原子時(如酮類),與伯胺(或氨)、甲醛進行Mannich反應有可能形成環(huán)狀化合物。34抗膽堿藥阿托品主要中間體的合成中就巧妙地利用了成環(huán)Mannich反應:35插烯效應:α,β-不飽和酮中,若α位有位阻,受插烯效應的影響,氨甲基化可發(fā)生在位阻較小的γ-位。36Mannich堿或其鹽酸鹽在Raney-Ni的催化下可進行氫解脫胺,從而可制得比原有化合物多一個碳原子的同系物。37第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應一、β-羥烷基化反應環(huán)氧乙烷能與芳烴、活潑亞甲基化合物以及格氏試劑等反應生成一系列β-羥烷基化產物。3839炔化鈉與環(huán)氧乙烷反應生成末端炔碳羥乙基化產物:40活潑亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷反應,在活潑亞甲基位發(fā)生羥乙基取代反應。O41在Lewis酸的催化下,環(huán)氧乙烷與芳烴發(fā)生Friedel-Crafts烴基化反應,生成β-芳基乙醇:42(一)Michael反應活潑亞甲基化合物與α,β-不飽和羰基化合物在堿的催化下發(fā)生加成縮合,生成α,β-飽和羰基化合物的反應。二、β-羰烷基化反應43Michael反應機理:44堿催化劑的用量約為0.1~0.3當量,堿催化劑種類較多,可用醇鈉(鉀)、季銨堿、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、吡啶、三乙胺等。45堿催化劑的選擇一般取決于反應物活性大小及反應條件?;钚暂^高的反應物常用較弱的堿加六氫吡啶作催化劑,副反應少,但反應速度較慢,可適當提高反應溫度加速反應?;钚暂^低的反應物則需要選擇強堿作催化劑。46Michael反應的范圍非常廣泛,在合成上的意義主要是在活潑亞甲基上引進三個碳原子的側鏈,形成1,5-二官能團衍生物。例如:47格氏試劑與α,β-不飽和羰基化合物反應,可以發(fā)生l,2-加成1,4-加成,取決于α,β-不飽和羰基化合物的結構。格氏試劑與α,β-不飽和醛:主要發(fā)生1,2-加成反應
(二)有機金屬化合物的β-羰烷基化反應48若α,β-不飽和酮分子中與羰基相連的烴基有較大的空間位阻效應,則與格氏試劑主要發(fā)生1,4-加成反應。49加入催化量的亞銅鹽,可促使格氏試劑優(yōu)先生成1,4-加成產物。一價銅鹽的加入,使有機鎂試劑轉化為銅鎂試劑RCuMgX2,通常稱之為Normantreagents。例如:5051有機銅試劑與α,β-不飽和羰基化合物反應主要發(fā)生1,4-加成。52當α,β-不飽和羰基化合物的β-碳上立體位阻較大時,格氏試劑難以獲得滿意的1,4-加成產物,而有機銅試劑卻特別適用于立體位阻較大的α,β-不飽和酮的1,4-加成。53反應環(huán)酮與α,β-不飽和酮在堿催化下發(fā)生Michael加成,生成1,5-二酮,然后分子內羥醛縮合,形成一個新的六元環(huán),再經消除脫水生成α,β-不飽和二環(huán)(多環(huán))酮的反應。(三)Robinson環(huán)化反應5455第三節(jié)亞甲基化反應一、Witting反應磷葉立德(ylide)與醛、酮作用生成烯烴和氧化三苯基膦的反應。56磷葉立德是一種呈黃色至紅色的化合物,可由三苯基膦與有機鹵化物作用生成季鏻鹽(三苯基鹵化鏻),再在非質子溶劑中加堿處理,失去一分子鹵化氫而成。57鹵化鏻加堿脫HX的過程中,堿的選擇取決于鹵化鏻中α-C-H鍵的酸性,吸電子基團取代的鹵化鏻酸性較大,在碳酸鈉的水溶液中處理即可得Wittig試劑,酸性較弱的烷基鹵化鏻則需用NaH、BuLi、CH3SOCH2-等較強的堿在非質子溶劑中處理方能制得。58除醛、酮外,酯也可進行Wittig反應。一般情況下,醛的反應活性比酮高,酯的反應最慢。59利用羰基不同的活性可進行選擇性反應。60Wittig反應的優(yōu)點:第一個是產物中所生成的碳碳雙鍵處于原來羰基的位置,沒有醛酮雙鍵位置不同的異構體,并可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物。如:61第二是與α,β-不飽和羰基化合物反應時不發(fā)生1,4-加成,因此雙鍵位置較固定,適合于萜類、共軛多烯類化合物的合成。例如維生素A1乙酯的合成:62631.
Knoevenagel反應活潑亞甲基的化合物在氨或胺或其羧酸鹽的催化下與醛酮縮合,脫水而得α,β-不飽和化合物二、羰基α-亞甲基化反應64常用堿性催化劑有吡啶、哌啶、二乙胺、氨等堿或它們的羧酸鹽。常用甲苯、苯等有機溶劑共沸帶水,使反應完全。6566丙二酸與醛的縮合產物受熱后即自行脫羧。丙二酸單酯、氰乙酸等也可進行類似的縮合反應。67丙二酸與醛(酮)在吡啶或吡啶與哌啶混合物的催化下縮合得到β-取代丙烯酸的反應。此反應優(yōu)點是反應條件溫和,速度快,收率好,產品純度高,適于各種取代的
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