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要點(diǎn)(全文)原發(fā)性支氣管肺癌(以下簡(jiǎn)稱“肺癌”)是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,2016年我國(guó)肺癌新發(fā)病例人數(shù)約為82.8萬(wàn),死亡病例人數(shù)約為65.7萬(wàn),2022年預(yù)計(jì)新發(fā)病例人數(shù)約為87萬(wàn),死亡病例人數(shù)約為76萬(wàn)[2]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常見的病理類型,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變是NSCLC最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變。在中國(guó)NSCLC人群中,EGFR突變比例為28.2%,在肺腺癌中,該比例可達(dá)50.2%。一代/二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)用于EGFR經(jīng)典突變(EGFR外顯子19缺失突變或外顯21L858R點(diǎn)突變)晚期NSCLC患者的一線治療,可使患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)提升至9.2個(gè)月-14.7個(gè)月,顯著優(yōu)于化療,但不可避免地出現(xiàn)疾病進(jìn)展,其中以繼發(fā)性EGFRT790M突變最為常見。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFRT790M突變,已成為一代/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后伴EGFRT790M突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療;同時(shí),由于三代EGFR-TKI一線治療較一代EGFR-TKI顯著延長(zhǎng)中位PFS并帶來(lái)總生存(OS)獲益,也使其成為了EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。除此之外,三代EGFR-TKI在EGFR突變可手術(shù)NSCLC、EGFR外顯子20插入突變NSCLC等患者中的探索和應(yīng)用也日益廣泛,但目前我國(guó)尚無(wú)針對(duì)三代EGFR-TKI臨床應(yīng)用的專家共識(shí)。因此,有必要對(duì)三代EGFR-TKI的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行總結(jié),為各級(jí)臨床醫(yī)師提供規(guī)范化的用藥指導(dǎo)建議。不同的三代EGFR-TKI在分子結(jié)構(gòu)上并不相同,而這些分子結(jié)構(gòu)的差異也決定了藥物特性的差異。對(duì)三代EGFR-TKI分子結(jié)構(gòu)的探討,有助于理解其臨床數(shù)據(jù),以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。2EGFR相關(guān)檢測(cè)共識(shí)1:對(duì)于完全切除腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(TNM)病理分期期-A期、術(shù)后復(fù)發(fā)、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小細(xì)胞肺癌非特指型(NSCC-NOS)患者,推薦常規(guī)開展EGFR突變檢測(cè);既往接受一代/二代EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,應(yīng)再次開展基因檢測(cè)以明確耐藥機(jī)制(包含EGFRT790M突變)。(共識(shí)等級(jí):1級(jí))3EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC的一線治療共識(shí)2:對(duì)于EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC患者,優(yōu)先推薦三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼單藥作為一線治療。(排名不分先后,推薦級(jí)別相同;下同)(共識(shí)等級(jí):1級(jí))4EGFRT790M突變晚期NSCLC的二線/后線治療共識(shí)3:對(duì)于一代/二代EGFR-TKI治療后存在EGFRT790M突變晚期NSCLC患者,推薦三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼單藥作為二線/后線治療。(共識(shí)等級(jí):1級(jí))5可手術(shù)EGFR經(jīng)典突變NSCLC圍手術(shù)期治療共識(shí)4:對(duì)于完全切除TNM病理分期為期-A期EGFR經(jīng)典突變NSCLC患者輔助化療后,推薦三代EGFRTKI單藥作為輔助治療(目前奧希替尼已獲批該適應(yīng)證)。(共識(shí)等級(jí):2A級(jí))6EGFR外顯子20插入突變NSCLC的治療共識(shí)5:對(duì)于EGFR外顯子20插入突變晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)化療后,可選擇伏美替尼治療。(共識(shí)等級(jí):2A級(jí))7EGFR經(jīng)典突變NSCLC伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的治療共識(shí)6:對(duì)于EGFR經(jīng)典突變NSCLC伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移患者,靶向藥物優(yōu)先選擇三代EGFR-TKI(奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼)。(共識(shí)等級(jí):1級(jí))共識(shí)7:除臨床研究外,不常規(guī)推薦三代EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物用于EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC—線治療,以及一代/二代EGFR-TKI耐藥后患者的二線/后線治療;不常規(guī)推薦三代EGFR-TKI聯(lián)合化療用于一代/二代EGFR-TKI耐藥后患者的二線/后線治療。(共識(shí)等級(jí):2B)三代EGFR-TKI的不良反應(yīng)及管理共識(shí)8:不同三代EGFR-TKI不良反應(yīng)譜總體相似,包括皮疹、腹瀉、肝功能異常、血液系統(tǒng)毒性等,在發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度上存在差異。(共識(shí)等級(jí):1級(jí))共識(shí)9:對(duì)于某種三代EGFR-TKI不良反應(yīng)不能耐受的患者,可換用另一種三EGFR-TKI。(共識(shí)等級(jí):3級(jí))三代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制及耐藥后治療探索三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制已逐漸明確,一些具有前景的治療方案已被用于臨床實(shí)踐,或處于進(jìn)一步開發(fā)中。針對(duì)不同的耐藥機(jī)制而采取不同的治療策略,將推動(dòng)接受三代EGFR-TKI治療的患者生存獲益最大化。總結(jié)與展望的問(wèn)世,徹底改變了既往NSCLC的治療模式。三代EGFR-TKI的開發(fā),通過(guò)引入嘧啶母環(huán)和丙烯酰胺結(jié)構(gòu),成功克服了一代/二代EGFR-TKI應(yīng)用后出現(xiàn)的EGFRT790M耐藥突變。不同三代EGFR-TKI的研發(fā)思路不盡相同,主要體現(xiàn)在對(duì)側(cè)鏈的改造方面,但都是希望能夠通過(guò)相關(guān)的分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提高藥物的親和力、有效性,減少藥物的脫靶效應(yīng)和不良反應(yīng)。目前在中國(guó)批準(zhǔn)上市的三種三代EGFR-TKI在EGFR突變晚期NSCLC中,均獲得了EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC一線治療和EGFRT790M突變晚期NSCLC二線/后線治療的適應(yīng)證,因此,三代EGFRTKI單藥治療在EGFR突變晚期NSCLC中地位舉足輕重,但對(duì)特定人群(如ctDNA未清除、合并共突變等)是否需要進(jìn)行聯(lián)合治療以及最佳的聯(lián)合治療模式等問(wèn)題,仍需進(jìn)一步明確。目前三代EGFR-TKI的應(yīng)用和探索已從晚期患者拓展至圍手術(shù)期患者,三代EGFR-TKI術(shù)后輔助治療的地位明確,新輔助治療的最佳治療模式和獲益人群正在探索當(dāng)中。近年來(lái)EGFR外顯子20插入突變成為研發(fā)的熱門靶點(diǎn)之一,不同三代EGFR-TKI的療效和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)差異較大,可能是由于各個(gè)藥物研發(fā)思路的不同帶來(lái)的結(jié)果,期待循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)更高的臨床試驗(yàn)結(jié)果公布,支持三代EGFR-TKI在這部分人群的應(yīng)用。對(duì)于EGFR突變合并腦轉(zhuǎn)移NSCLC人群,三代
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