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文檔簡介

第八章

核苷酸代謝BiochemistryDepartmentDepartmentofBasicMedicalSciencesHangzhouNormal

UniversityGuyisheng生物化學(xué)多媒體課件試用版(nucleotidemetabolism)2023/2/3(2)概述核酸不屬于必需營養(yǎng)物質(zhì)核酸的消化過程核苷酸的生物學(xué)功能:核酸合成的原料(最主要功能)能量的利用形式(ATP等)參與代謝與生理調(diào)節(jié)(cAMP等)輔酶成分(NAD+等)活化中間代謝物(作為載體:如UDPG等)消化2023/2/3(3)第一節(jié)嘌呤核苷酸代謝一、嘌呤核苷酸的合成(兩種途徑)從頭合成途徑、補(bǔ)救合成途徑(重新利用)(一)從頭合成(denovosysthesis)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料,經(jīng)過一系列酶促反應(yīng),合成嘌呤核苷酸(嘧啶核苷酸),稱為從頭合成途徑2023/2/3(4)元素(原料)來源天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳單位、CO2、5-磷酸核糖器官:肝(為主)、小腸、胸腺細(xì)胞定位:胞液特點(diǎn):在5-磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成合成過程:兩階段基本原料-→IMP-→AMP、GMP原料來源嘌呤核苷酸合成的原料2023/2/3(5)嘌呤核苷酸的從頭合成過程1、IMP的合成5-磷酸核糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸PRPP5-磷酸核糖胺IMP2、AMP和GMP的生成IMP合成AMP生成ATPAMPPRPP合成酶(磷酸核糖焦磷酸)(PRPP)酰胺轉(zhuǎn)移酶(PRA)IMPAMP、GMPAMP(GMP)ADP(GDP)ATP(GTP)激酶激酶2023/2/3(6)R-5-P(5-磷酸核糖)ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸)在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P(5′-磷酸核糖胺)谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP合成AMP生成2023/2/3(7)①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?;涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶IMP合成AMP生成IMP合成IMP合成AMP生成2023/2/3(9)從頭合成的調(diào)節(jié)意義:滿足核酸合成時(shí)嘌呤核苷酸的需求節(jié)省營養(yǎng)物和能量(不“供大于求”)調(diào)節(jié)方式:反饋調(diào)節(jié)部位:PRPP合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶等IMP、AMP、GMP的反饋抑制作用PRPP、R-5-P的促進(jìn)作用交叉調(diào)節(jié)嘌呤調(diào)節(jié)2023/2/3(10)(二)嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成途徑(salvagepathway)的概念細(xì)胞利用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷,重新合成嘌呤核苷酸,稱為補(bǔ)救合成特點(diǎn):過程簡單,耗能少1、嘌呤開始的補(bǔ)救合成腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)和次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)PRPP提供R-5-P反應(yīng)式2023/2/3(11)AMP合成為例腺苷激酶催化2、嘌呤核苷開始的補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成的意義:(1)節(jié)省能量與氨基酸消耗(2)腦、骨髓等重要(缺乏從頭合成的酶類)(自毀容貌癥的患兒,先天性缺乏HGPRT)附:嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變2023/2/3(12)(三)脫氧核苷酸的生成二磷酸核苷還原生成(NDP-→dNDP)dNDP-→dNTP復(fù)雜過程還原變構(gòu)調(diào)節(jié)復(fù)雜的酶體系:核糖核苷酸還原酶(變構(gòu)酶)催化(B1、B2兩個(gè)亞基結(jié)合時(shí)才有酶活性)NADPH參與硫氧化還原蛋白作為電子載體硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)參與核糖核苷酸還原酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)2023/2/3(13)(四)嘌呤核苷酸的抗代謝物三大類:嘌呤、氨基酸或葉酸類似物機(jī)制:阻斷或干擾嘌呤核苷酸的合成代謝競爭性抑制“以假亂真”方式舉例:6-巰基嘌呤(6-MP)等氮雜絲氨酸等氨甲蝶呤(MTX)等抗代謝物2023/2/3(14)二、嘌呤核苷酸的分解代謝器官:肝(為主)、小腸、腎過程:類似于小腸中核苷酸的消化過程代謝終產(chǎn)物:尿酸尿酸與痛風(fēng)癥尿酸水溶性低,尿酸鹽結(jié)晶別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶,尿酸生成↓消耗PRPP,抑制從頭合成,嘌呤合成↓尿酸生成別嘌呤醇2023/2/3(15)第二節(jié)嘧啶核苷酸代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝(一)從頭合成途徑元素(原料)來源

谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸原料來源氨基甲酰磷酸還有:5-磷酸核糖(胸腺嘧啶核苷酸還需:一碳單位)2023/2/3(16)器官:肝(為主)細(xì)胞定位:胞液特點(diǎn):先合成嘧啶環(huán),再與磷酸核糖相連(PRPP提供)過程:兩階段基本原料-→UMP-→CMP、dTMP嘧啶核苷酸從頭合成的要點(diǎn)2023/2/3(17)嘧啶核苷酸的從頭合成過程1、UMP的合成2、CTP的生成UMP合成CTP生成氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ氨基甲酰磷酸谷氨酰胺CO2磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶PRPPUMP乳清酸天冬氨酸氨基甲酰磷酸轉(zhuǎn)移酶天冬氨酸UMPUDPUTPCTP*多功能酶形式*

兩種氨基甲酰磷酸合成酶2023/2/3(18)脫氧胸苷酸(dTMP)的生成由dUMP生成(需一碳單位)(一磷酸核苷酸的水平上)dUMP的來源有兩方面TMP合成UMP合成還原脫氨基

dCDPdCMPdUMPUMPUDPdUDPdUMP還原脫磷酸次要途徑:UMPUDPUTPCTPCDP磷酸化氨基化脫磷酸主要途徑:2023/2/3(19)嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)主要調(diào)節(jié)酶類(反饋調(diào)節(jié)):氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(哺乳動(dòng)物)天冬氨酸氨基甲酰磷酸轉(zhuǎn)移酶(細(xì)菌)PRPP合成酶……(嘧啶核苷酸的反饋抑制)嘧啶和嘌呤合成協(xié)調(diào)控制,兩者合成速度平行多功能酶的誘導(dǎo)和阻遏合成調(diào)節(jié)UMP合成2023/2/3(20)(二)嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶開始的補(bǔ)救合成:(主要)

嘧啶+PRPP---→嘧啶核苷酸+PPi(對U、T和乳清酸起作用,但對C不起作用)嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶核苷開始的補(bǔ)救合成尿嘧啶核苷+ATP---→UMP+ADP脫氧胸苷+ATP---→dTMP+ADP尿苷激酶胸苷激酶注:胸苷激酶在肝再生、惡性腫瘤時(shí)明顯升高2023/2/3(21)(三)嘧啶核苷酸的抗代謝物與嘌呤類似,三類抗代謝物嘧啶類似物,如5-氟尿嘧啶(5-Fu)氮雜絲氨酸氨甲蝶呤(MTX)改變核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物:阿糖胞苷環(huán)胞苷機(jī)制:干擾核苷酸合成,干擾RNA和DNA合成抗代謝物2023/2/3(22)二、嘧啶核苷酸的分解代謝器官:肝(為主)特點(diǎn):與嘌呤不同嘧啶環(huán)打開,生成CO2、NH3、β-氨基酸代謝物溶于水,可隨尿排出分解代謝

CO2、NH3、β-丙氨酸胞嘧啶尿嘧啶過程:嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶核苷酸酶核苷磷酸化酶PiPi磷酸核糖胸腺嘧啶CO2、NH3、β-氨基異丁酸2023/2/3(23)核酸的消化2023/2/3(24)IMP合成的元素(原料)來源2023/2/3(25)嘌呤核苷酸的從頭合成

(圖解)2023/2/3(26)AMP和GMP的合成(圖解)2023/2/3(27)嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)(圖解)2023/2/3(28)補(bǔ)救合成反應(yīng)式調(diào)節(jié):AMP反饋抑制APRTGMP、IMP反饋抑制HGPRT2023/2/3(29)嘌呤核苷酸的互相轉(zhuǎn)變相互轉(zhuǎn)變,保持平衡2023/2/3(30)脫氧核苷酸的生成(反應(yīng)式)2023/2/3(31)脫氧核苷酸的生成(圖解)2023/2/3(32)

核糖核苷酸還原酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)被還原底物主要促進(jìn)劑主要抑制劑

CDPATPdATP、dGTP、dTTPUDPATPdATP、dGTPADPdGTP

dATP、ATPGDPdTTP

dATP2023/2/3(33)嘌呤核苷酸抗代謝物的結(jié)構(gòu)次黃嘌呤(IMP)6-巰基嘌呤(6-MP)鳥嘌呤(GMP)6-巰基鳥嘌呤2023/2/3(34)嘌呤核苷酸的抗代謝物2023/2/3(35)嘌呤核苷酸

的分解代謝2023/2/3(36)別嘌呤醇的結(jié)構(gòu)及作用2023/2/3(37)嘧啶核苷酸的元素(原料)來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸2023/2/3(38)嘧啶核苷酸的從頭合成2023/2/3(39)CTP的生成(圖解)2023/2/3(40)兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較2023/2/3(41)脫氧胸苷酸的生成(圖解)TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP2023/2/3(42)嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)(圖解)20

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