酵母菌感染的診斷與治療

酵母菌感染的診斷與治療

臨床常見致病真菌醫(yī)學重要酵母菌3白念珠菌43.3%熱帶念珠菌16.6%近平滑念珠菌12.5%光滑念珠菌10.8%隱球菌屬6.2%毛孢子菌屬

0.6%

隱球菌屬

6.2%未出

0.6%其他菌屬

1.2%白念珠菌

43.3%似平滑念珠菌1.5%克柔念珠菌

1.4%季也蒙念珠菌

1.2%葡萄牙念珠菌

1.1%

角膜念珠菌

0.7%其他念珠菌

2.3%熱帶念珠菌

16.6%近平滑念珠菌

12.5%光滑念珠菌

10.8%念珠菌屬

91.5%酵母菌菌種分布(N=1619CHIFNET2012)僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標本不予收集，排除定植部位的菌株侵襲性念珠菌病

概述侵襲性念珠菌病是住院患者中最常見的真菌病包括念珠菌血癥和深部念珠菌病，念珠菌血癥更為常見深部念珠菌病起源于血源性播散，或念珠菌直接侵犯原本無菌的部位即使接受了抗真菌治療，侵襲性念珠菌病死亡率仍高達40%非白色念珠菌比例上升，以及耐藥菌的出現(xiàn)，帶來新的挑戰(zhàn)近年來，侵襲性念珠菌病診斷與治療策略又有較大幅度的更新。其它部位骨關(guān)節(jié)、心血管系統(tǒng)等以念珠菌最為常見腹腔感染以念珠菌最為常見真菌血流感染呼吸系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位真菌感染流行病學存在差別以隱球菌多見念珠菌，曲霉菌少見常見病原體為曲霉菌，隱球菌多見以念珠菌最為常見以念珠菌尿最為多見侵襲性真菌感染流行病學念珠菌屬廣泛存在于人體和環(huán)境中是人體正常菌群之一定植于人體與外界相通的各個器官包括口咽部、鼻咽部、胃腸道、前尿道和陰道等內(nèi)源性感染是其主要的感染途徑念珠菌病診斷與治療專家共識2011年流行病學在侵襲性真菌?。↖FD）中占首位引起皮膚、黏膜、某些臟器的侵襲性念珠菌病念珠菌血流感染占醫(yī)院獲得BSI中的第4位，其病死率可高達39.2%(ICU47.1%)在ICU患者、實體器官移植和造血干細胞移植受者的IFD中念珠菌屬所致者占42%念珠菌病診斷與治療專家共識2011年臨床上如果僅僅將痰液、尿液、糞便等臨床標本中培養(yǎng)出念珠菌屬作為診斷念珠菌病的依據(jù)，容易導致抗真菌藥不合理的過度應(yīng)用。定植并不一定感染，

感染多半伴有定植！侵襲性念珠菌病的早期診斷很困難，延誤治療影響患者預后臨床困惑侵襲性念珠菌感染的危險因素念珠菌定植廣譜抗生素的使用中央靜脈導管全胃腸外營養(yǎng)胃腸道或心臟外科手術(shù)住院時間延長入住ICU燒傷早產(chǎn)中性粒細胞減少全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素HIV感染糖尿病留置中心靜脈導管，近期手術(shù)（尤其是存在吻合口瘺的腹部手術(shù)），廣譜抗生素的使用構(gòu)成侵襲性念珠菌病的主要危險因素。如何理解念珠菌病的高危因素根據(jù)念珠菌病的發(fā)生機制，主要機制為：（1）屏障破壞：皮膚（導管）、黏膜（消化道、泌尿道）（2）菌群失調(diào)：廣譜抗生素的應(yīng)用既往曾發(fā)生過侵襲性念珠菌病和存在念珠菌定植者患者免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病等侵襲性念珠菌病的診斷念珠菌血癥深部器官念珠菌病深部器官念珠菌病心血管系統(tǒng)：心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦膜炎、腦膿腫骨關(guān)節(jié)感染：骨髓炎、關(guān)節(jié)炎腹膜、膽囊念珠菌病、腹腔膿腫泌尿道感染：尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎呼吸道感染：肺炎、肺膿腫慢性播散性念珠菌病眼內(nèi)炎IFD的診斷宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學由危險（宿主）因素、臨床特征、微生物學檢查、組織病理學四部分組成。組織病理學仍是診斷的“金標準”。確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－侵襲性念珠菌病確診病例的診斷標準

標本及分析念珠菌顯微鏡檢查：正常無菌部位（黏膜除外）穿刺或活檢

無菌組織標本的組織病理學、細胞學或直接鏡檢見念珠菌屬假菌絲或真菌絲培養(yǎng)

無菌組織經(jīng)無菌操作法自臨床或影像學顯示有感染證據(jù)的正常無菌部位取得的標本（包括新鮮留?。?4hr的引流標本）培養(yǎng)出酵母

血

血培養(yǎng)酵母與外界相通器官侵襲性念珠菌病的診斷

呼吸道、泌尿生殖道、消化道等確診

—病理組織/無菌組織鏡檢或培養(yǎng)陽性念珠菌屬常定植于上述器官的黏膜，因此自痰液或支氣管分泌物、尿液、糞便中檢出念珠菌并不能診斷為念珠菌病。IFD臨床診斷(probable)病例的診斷標準宿主因素1．粒細胞缺乏：中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5x109／L，且持續(xù)時間>10d，與真菌病發(fā)病即時相關(guān)2．同種異體造血干細胞移植受者3．長期使用皮質(zhì)類固醇，平均最小劑量每日0.3mg／kg潑尼松或等效劑量>3周(除外過敏性支氣管肺曲霉病患者)4．過去90d內(nèi)應(yīng)用T細胞免疫抑制劑，如環(huán)孢素、TNFa阻滯劑、特異性單克隆抗體(如阿侖單抗，alemtuzumab)或核苷類似物5．遺傳性嚴重免疫缺陷(如慢性肉芽腫性疾病、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病)念珠菌病的實驗室診斷1．常規(guī)微生物學方法直接涂片+鏡檢：無菌部位：假菌絲/菌絲+出芽酵母培養(yǎng)：無菌部位：鑒定至種2．組織病理學檢查—確診3．免疫生化方法：G試驗(血清β-D葡聚糖)4．分子生物學方法（PCR）鑒定菌種非無菌部位標本，提示該菌處于生長繁殖較旺盛狀態(tài)，雖不可據(jù)此診斷念珠菌感染，但綜合患者的宿主因素、臨床表現(xiàn)、影像學和其他實驗室檢查結(jié)果-疑似病例。5．真菌藥物敏感試驗對白念珠菌不推薦常規(guī)進行對從血流或其他無菌部位分離的光滑念珠菌懷疑對唑類藥物耐藥的其他非白念珠菌對抗真菌治療無效需要長期應(yīng)用抗真菌治療應(yīng)進行藥敏測定以排除耐藥菌株的可能G試驗1-3-β-D-葡聚糖可特異性激活鱟變形細胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故稱G試驗應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、足分支菌隱球菌、接合菌除外存在假陽性、假陰性。假陽性:紗布，某些血液透析的濾過器等只能提示有無真菌侵襲性感染，不能確定為何種念珠菌評分（candidascore）

--EPCAN研究前瞻性隊列研究年齡＞18歲，入住ICU≥7天1699例來自73個內(nèi)、外科ICU每周培養(yǎng)（氣道分泌物、咽、胃腸道、尿液）883例（53%）定植97例（6%）感染評分全胃腸外營養(yǎng)（TPN）1外科手術(shù)

1多部位念珠菌定植

1重型膿毒癥

2念珠菌評分＞2.5分敏感性：81%特異性：74%評分＞2.5分，確診念珠菌感染的可能性是≤2.5分患者的7.75倍評分>2.5時，開始早期抗真菌治療將使此類患者受益早期診斷策略預測法：基于臨床危險因素、存在念珠菌定植以及血清β-D-葡聚糖檢測的結(jié)果。早期經(jīng)驗性抗真菌治療經(jīng)驗性抗真菌治療4～5天無臨床改善，經(jīng)驗性治療后沒有發(fā)現(xiàn)侵襲性真菌病的證據(jù)，可以考慮停止抗真菌治療。肺念珠菌病IDSA2009念珠菌病臨床實踐指南PappasPG,etal.ClinInfectDis2009;48:503-535.臨床情況臨床治療建議從氣道分泌物中分離出念珠菌不推薦抗真菌治療下呼吸道念珠菌感染很少，需要組織病理來確診IX.DoestheIsolationofCandidaSpeciesFromtheRespiratoryTractRequireAntifungalTherapy?Recommendation58.GrowthofCandidafromrespiratorysecretionsusuallyindicatescolonizationandrarelyrequirestreatmentwithantifungaltherapy(strongrecommendation;moderate-qualityevidence).IDSA2016念珠菌病臨床實踐指南呼吸道標本培養(yǎng)出念珠菌—不需要抗真菌治療呼吸道分離出念珠菌株是定植于呼吸道而非感染多項前瞻性和回顧性尸檢研究發(fā)現(xiàn)對呼吸道分泌物念珠菌生長進行預測價值非常低。其中一項前瞻性研究中，77名死于ICU患者，有肺炎臨床和影像學證據(jù)，支氣管肺泡灌洗念珠菌培養(yǎng)陽性或唾液證據(jù)，尸檢中無一例念珠菌肺炎念珠菌性肺炎是罕見的，但是在呼吸分泌物中找到念珠菌是十分常見的，所以不能因為呼吸道培養(yǎng)物陽性就決定開始初始抗真菌治療近期相關(guān)觀察研究發(fā)現(xiàn)念珠菌呼吸道定植與細菌定植和肺炎的發(fā)展相關(guān)泌尿道念珠菌病念珠菌尿路感染疑似病例的診斷①宿主因素1項②有尿路感染的臨床表現(xiàn)和清潔中段尿白細胞增多，尿液鏡檢有念珠菌管型則提示上尿路感染③排除細菌所致尿路感染④連續(xù)2次清潔中段尿真菌涂片可見假菌絲或菌絲或芽孢，尿真菌培養(yǎng)念珠菌生長，且2次均為同一菌種。念珠菌血癥院內(nèi)血流感染前4位病原體念珠菌：院內(nèi)血源感染第四位；BSI死亡率第一位最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，?？沙^38℃，偶有畏寒、寒戰(zhàn)和血壓降低念珠菌血癥的診斷有賴于血培養(yǎng)念珠菌屬陽性，同時患者需有相應(yīng)的臨床癥狀和體征現(xiàn)有資料提示血清1,3-β-葡聚糖檢測(G試驗）有助于本病的早期診斷念珠菌血癥的診斷血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是念珠菌感染最重要的高危因素念珠菌血癥的高危因素念珠菌血癥的發(fā)病率(%)ECMM*自1997年9月至1999年12月在意大利進行的一項前瞻性研究，評估念珠菌血癥的高危因素n=569血管內(nèi)插管使用廣譜抗生素外科手術(shù)重癥監(jiān)護實體腫瘤激素治療念珠菌血癥白白色念珠菌是外科手術(shù)、ICU、實體腫瘤患者最常見4種臨床最常見念珠菌在高危患者中的分布外科手術(shù)(n=933)重癥監(jiān)護(n=839)實體腫瘤(n=471)發(fā)病率(%)念珠菌血癥的診斷的困惑血培養(yǎng)的陽性率不高，根據(jù)尸檢研究在21%～71%。β-D-葡聚糖是檢測侵襲性念珠菌病首選標志物。很多因素可干擾上述檢驗結(jié)果，造成假陽性，尤其是在健康人中以及病情輕微時。在侵襲性念珠菌病低-中度流行的環(huán)境中，β-D-葡聚糖試驗的最大益處在于，其良好的陰性預測價值。PCR法檢測侵襲性念珠菌病仍缺乏驗證與標準化，限制了其廣泛應(yīng)用。Nguyen等報道對于血培養(yǎng)陰性的深部念珠菌病，PCR法敏感度高達89%。念珠菌血癥的早期診斷“高危”科室，存在念珠菌血癥的高危因素的患者存在皮膚黏膜屏障破壞的情況念珠菌定植抗細菌治療評估血流動力學是否穩(wěn)定？經(jīng)驗性抗念珠菌治療4-5天，再評估血培養(yǎng)、G試驗…腹部手術(shù)后病人，特別是那些反復胃穿孔，吻合口漏，或急性壞死胰腺炎患者，是侵襲性念珠菌感染的特殊高危人群。胃腸道穿孔，吻合口瘺，壞死性胰腺炎，或其他患者腹腔內(nèi)狀況而未分離出念珠菌株和經(jīng)過細菌感染治療但效果不佳的患者可能從經(jīng)驗性抗真菌治療中獲益。腹腔念珠菌病念珠菌病的治療38抗真菌藥物多烯類兩性霉素B及含脂制劑二性菌素脂質(zhì)體（Liposomalnystatin）吡咯類（azole）(三唑類,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈(Micafungin,)阿尼芬凈(Anidulafungin)5-FC嘧啶類-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯類三唑類真菌細胞膜磷脂雙分子層真菌細胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細胞核棘白菌素類抗真菌藥的作用機制念珠菌屬對抗真菌藥的敏感性念珠菌屬氟康唑伊曲伏立5FC兩性B棘白菌素類白念珠菌SSSSSS熱帶念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS～R光滑念珠菌SDD～RSDD～RSDD～RSS～IS克柔念珠菌RSDD→RSI～RS～ISClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.抗真菌藥PK比較1PK參數(shù)AmBLAmBFluItrVorCasFC口服吸收%<5<59550(2)96<580Cmax

ug/ml0.5-20.16.7(3)0.5(3)4.60.2780AUCmg.h/L1755540029.220.311962蛋白結(jié)合率%>95>951099.858974CSF穿透%0-4<5>60<1060<575玻璃體穿透%0-380-3828-751038049尿排出%3-204.5901-10<2<290代謝肝(少)Unk肝(少)肝肝肝腸道(少)清除糞Unk尿肝腎尿尿T1/2keh501006

(1)DoddsAshleyetal.CID2006,43(suppl.):S28-39(2)口服液(3)PDR2004念珠菌病的治療念珠菌病的治療原則和治療策略念珠菌病感染部位感染念珠菌菌種患者的基礎(chǔ)病及危險因素藥物的抗真菌作用藥代動力學/藥效學(PK/PD)針對病原菌的抗真菌治療

確診、臨床診斷的病例經(jīng)驗治療疑似病例預防治療某些高?；颊咧委熢瓌t治療策略預防性抗真菌治療

（存在念珠菌感染危險因素）預防性抗真菌治療實體器官移植受者肝移植術(shù)后、胰腺移植術(shù)后和小腸移植術(shù)后

,可給予氟康唑每日200～400mg(3～6mg/kg),或兩性霉素B含脂制劑每日1～2mg/kg,療程至少7～14d。ICU住院患者予氟康唑每日400mg(6mg/kg)每天使用洗必泰擦浴能夠降低包括念珠菌血癥在內(nèi)的血流感染的發(fā)生率化療后的中性粒細胞減少患者氟康唑每日400mg(6mg/kg)

,泊沙康唑每日3次,每次200mg,或卡泊芬凈每日50mg。口服伊曲康唑,每日200mg也有效，但是比起上述藥物并無優(yōu)勢,且不易耐受。中性粒細胞減少干細胞移植受者氟康唑每日400mg(6mg/kg),泊沙康唑,每日3次,每次200mg或米卡芬凈每日50mgICU非粒缺經(jīng)驗治療抗真菌治療具有侵襲性念珠菌血癥的高危風險的危重患者，無其他已知原因引起發(fā)熱，應(yīng)該根據(jù)臨床危險因素和侵襲性念珠菌病的標志物和（或）無菌部位的培養(yǎng)結(jié)果，考慮經(jīng)驗性治療。對具有上述危險因素和膿毒性休克臨床癥狀的患者，經(jīng)驗性抗真菌治療應(yīng)該盡早開始。IDSA念珠菌病臨床實踐指南2016藥物選擇：棘白菌素類近期沒有唑類暴露史，非唑類耐藥念珠菌屬定植者，可給予氟康唑作為替代治療療程：2周停藥經(jīng)驗性抗真菌治療4-5天臨床無改善開始經(jīng)驗性治療后發(fā)現(xiàn)侵襲性念珠菌病證據(jù)不足具有較高陰性預測值的非培養(yǎng)診斷患者ICU非粒缺經(jīng)驗性抗念珠菌治療念珠菌血癥念珠菌血癥治療首選備選備注非粒缺患者(成人)棘白菌素類藥物（卡泊芬凈：首劑70mg，維持劑量50mg/d氟康唑首日負荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)兩性霉素B脂質(zhì)3-5mg/kg/日或兩性霉素B0.5-1mg/kg/日或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治療2次后換為200mg(3mg/kg)bid氟康唑限于非危重癥患者和布考慮氟康唑耐藥者若有可能應(yīng)拔除所有血管內(nèi)導管在診斷后的一周內(nèi)都應(yīng)該進行眼底鏡檢查療程：首次陰性血培養(yǎng)和臨床癥狀及體征緩解后繼續(xù)治療14天氟康唑可作為降階梯治療選擇粒缺患者棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)3-5mg/kg/日氟康唑首日負荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治療2次后換為200mg(3mg/kg)bid氟康唑使用于非危重癥患者和未使用唑類藥物治療患者在中性粒細胞減少恢復以后的一周內(nèi)應(yīng)行眼底鏡檢查氟康唑可作為降階梯治療選擇IDSA念珠菌病臨床實踐指南2016治療療程血培養(yǎng)應(yīng)該每天進行或隔日進行，以確定念珠菌血癥被終止的時間點無明顯的轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥念珠菌血癥治療時間為2周，應(yīng)從記錄念珠菌從血液中被清除和由于念珠菌所致癥狀經(jīng)治療緩解后開始計算（念珠菌所致中性粒細胞減少的癥狀經(jīng)治療緩解后開始計算）念珠菌血癥患者是否該拔除中心靜脈導管非中性粒細胞減少念珠菌血癥患者考慮感染為中心靜脈導管來源及導管可以被安全拔除時，中心靜脈導管應(yīng)該盡早拔除；中性粒細胞減少患者，念珠菌血癥患者的感染源并非主要來自中心靜脈導管（如：胃腸道來源）。中心靜脈導管是否拔除需依據(jù)患者個體差異而定。IDSA念珠菌病臨床實踐指南2016眼底檢查非中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者在診斷后的一周內(nèi)都應(yīng)該進行詳細的眼科檢查；中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者當中性粒細胞減少恢復，眼科檢查能發(fā)現(xiàn)的脈絡(luò)膜和玻璃體感染是微小的；因此，在中性粒細胞減少恢復以后的一周內(nèi)應(yīng)散瞳行眼底鏡檢查。腹腔內(nèi)念珠菌感染的抗真菌治療同念珠菌血癥治療。腹腔念珠菌病泌尿道念珠菌病尿液檢出念珠菌的臨床思考尿液檢出念珠菌標本污染

可能的幾種情況尿路的定植菌泌尿系局部感染產(chǎn)生菌尿1.污染2.定植3.尿路感染4.念珠菌血癥早期癥候有無尿管有無局部或全身感染征象持續(xù)培養(yǎng)是否陽性？是否真菌感染高?；颊哂袩o泌尿系粘膜功能破壞？其它部位培養(yǎng)是否陽性？臨床采用的措施1.消除易感因素：如避免長期使用抗生素、免疫抑制藥、解除尿路梗阻，控制糖尿病等使機體抵抗力下降的疾病，盡量減少導尿及長期保留尿管等。2.堿化尿液：因真菌在酸性尿中繁殖迅速，故應(yīng)給予碳酸氫鈉口服，每次1.0g，3次/d，堿化尿液。3.藥物治療：首選氟康唑，備選兩性霉素B±氟胞嘧啶(5-FC)。念珠菌尿路感染的治療

無癥狀念珠菌尿不建議治療,積極處理引起菌尿的原因高?；颊甙Ｈ薄⒌腕w重新生兒、或?qū)⑦M行泌尿系統(tǒng)手術(shù)粒缺和低體重新生兒的治療同侵襲性真菌病進行泌尿系統(tǒng)手術(shù)者，可在術(shù)前和術(shù)后予以氟康唑200～400mg/d(3～6mg／kg)或AmB(0.3～0.6mg／kg)癥狀性念珠菌尿膀胱炎

氟康唑S：口服氟康唑（200-400mg/d，療程2周）氟康唑R：AmB，或5-FC（25mg/kg，每日四次）AmB膀胱沖洗(滅菌水配成50mg/L)：一般不推薦，但對氟康唑耐藥菌株（如光滑念珠菌）可能有用腎盂腎炎氟康唑S：氟康唑氟康唑R：尤其光滑念珠菌，可選AmB±5-FC；真菌球

-手術(shù)干預。氟康唑或AmB±5-FC食道念珠菌病推薦口服氟康唑200-400mg（3-6mg/kg）不耐受口服藥者，可給予靜脈用氟康唑，或棘白菌素類療效：14-21天小結(jié)侵襲性念珠菌病是住院患者中最常見的真菌病。定植并不一定感染，感染多半伴有定植。深靜脈置管，近期手術(shù)（如腸道、泌尿道手術(shù)）、廣譜抗生素的使用是侵襲性念珠菌病的主要危險因素。診斷基于危險因素的評估、念珠菌定植、無菌體液和組織培養(yǎng)、血培養(yǎng)以及血清β-D-葡聚糖檢測的結(jié)果。治療藥物選擇需評估是否存在中性粒細胞缺少、病情嚴重程度和既往唑類藥物使用史。治療侵襲性念珠菌病的模式：早期使用棘白菌素，其后根據(jù)病情穩(wěn)定與否、菌種以及藥物敏感性降為三唑類。隱球菌病的診斷與治療隱球菌

形態(tài)圓形或卵圓形，菌體直徑2～15μm，革蘭染色陽性。菌體外有寬厚莢膜，莢膜比菌體大1～3倍，折光性強，一般不易染色，常用墨汁負染色法可見圓形的菌體，外繞一較寬闊的空白帶（莢膜）。菌體常有出芽，但無真、假菌絲。隱球菌病概況隱球菌病是全球泛發(fā)的侵襲性真菌病隱球菌屬于擔子酵母屬，種類多達70種，其中最主要致病菌種為新生隱球菌和格特隱球菌近年來非新生隱球菌報道的不斷出現(xiàn)，如淺白、彎曲、土生、羅倫特隱球菌等逐漸受到關(guān)注最常見的感染部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)

其次為肺部和皮膚隱球菌病流行病學自然界中分布廣泛，多存在于鳥禽類糞便、鴿糞、土壤中也可存在人體表、口腔和腸道中可侵犯人和動物一般為外源性感染，但也可致內(nèi)源性感染對人類而言，通常是條件致病菌64隱球菌病流行病學在免疫抑制患者中，發(fā)病率約為5～10%在AIDS患者中，感染率高達30%在免疫功能正常的人群中，感染率約為十萬分之一中國隱球菌病流行病學數(shù)據(jù)尚缺乏上海復旦調(diào)查1985-2010年的隱球菌病共8769例，其中2371例為CNS感染（27%），僅16%有AIDS/HIV，17%沒有基礎(chǔ)疾病2011年臺灣報道2000-2007年中共845例隱腦（42%），隱腦年平均發(fā)生率為4.7例/100萬，其中12.9%合并HIV感染可能的感染途徑吸入空氣中的孢子，此為主要途徑；創(chuàng)傷性皮膚接種；吃進帶菌食物，經(jīng)腸道播散全身引起感染。隱球菌病診斷臨床表現(xiàn)及影像學呈多樣性和無特異性組織病理

確診標準

正常無菌部位真菌培養(yǎng)

陽性率不高隱球菌病組織病理診斷鏡檢肉芽腫性病變：大量多核巨細胞及組織細胞增生形成，散在或成堆分布。隱球菌孢子：多核巨細胞和巨噬細胞胞質(zhì)內(nèi)、病灶間質(zhì)可見圓形或卵圓形呈空泡狀的單個孢子，芽生，膠樣莢膜周圍組織多少不等的慢性炎細胞浸潤，以淋巴細胞、漿細胞為主，另有少量嗜酸性粒細胞，中性粒細胞難見。隱球菌病組織病理診斷HE染色：莢膜無色或稍呈淡藍色，周圍有一層透明暈D-PAS染色（碘酸雪夫）：紫紅色MC（黏液卡紅）：鮮紅色GMS特殊染色（Gorcott六胺銀）：黑色H&EMucicarmine

PASGMS隱球菌病診斷涂片法墨汁染色：腦脊液、痰、血、活體組織等隱球菌病診斷血或腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原檢測

(1)敏感性和特異性高國外研究其靈敏度和特異度為93％～100%，國內(nèi)報道其靈敏度和特異度均為100％。

(2)抗原滴度與疾病轉(zhuǎn)歸呈正相關(guān)，可指導治療與判斷預后，但不能作為治愈依據(jù)

隱球菌乳膠凝集試驗干擾因素假陽性

RF陽性血清（隨著RF濃度的升高,其假陽性率也呈逐步上升的趨勢。）

TB患者

ANA陽性血清無干擾

隱球菌---

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染概況中樞神經(jīng)系統(tǒng)的真菌感染：隱球菌最常見全球每年約有100萬HIV相關(guān)性隱腦患者國內(nèi)多以散發(fā)、非AIDS人群為主上海華山醫(yī)院154例

非HIV患者隱球菌腦膜炎總結(jié)病例數(shù)非HIV患者隱球菌腦膜炎的診斷例數(shù)呈逐年穩(wěn)步上升趨勢(P=0.003)黑線：總例數(shù)黃線：無易感因素

藍線：存在易感因素154例患者中，僅有51例(33.1%)存在易感因素易感因素包括

(1)長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素21例

(2)自身免疫疾病17例

(3)糖尿病14例

(4)使用免疫抑制劑13例

(5)肝硬化12例

(6)慢性腎病11例中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染概況侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因①腦脊液中缺乏抗體；②腦脊液中缺乏補體激活系統(tǒng)；③腦脊液中的多巴胺有利于隱球菌生長。臨床上可分為4型：腦膜炎型腦膜腦炎型肉芽腫型囊腫型非HIV患者隱球菌腦膜炎臨床特點頭痛（100%）發(fā)熱（81.2%）腦膜刺激征（71.4%）嘔吐（63.4%）意識障礙（46.8%）癲癇發(fā)作（28.6%）聽力下降（24.7%）視力下降（21.4%）腦疝（19.5%）肢體活動障礙（18.2%）隱球菌腦膜炎極易被誤診誤診結(jié)核性腦膜炎和部分治療后的化膿性腦膜炎醫(yī)師忽視了隱球菌感染的可能，未及時送檢隱球菌實驗室將顯微鏡下墨汁染色的隱球菌誤認為大淋巴細胞為減少誤診，提高早期確診率，應(yīng)對疑似患者在疾病早期反復行腦脊液的乳膠凝集試驗和墨汁涂片染色隱球菌腦膜炎

—特征性表現(xiàn)起病方式：多數(shù)慢性或亞急性起病臨床表現(xiàn)：頭痛：通常是最早或唯一的癥狀，以前額和顳區(qū)為主視力模糊、畏光、視力下降腦脊液：壓力—明顯升高糖—明顯降低，甚至為零如何快速早期診斷？腦脊液涂片墨汁染色真菌培養(yǎng)組織病理學隱球菌多糖莢膜抗原檢測如何快速早期診斷？腦脊液涂片墨汁染色腦脊液墨汁染色操作簡單，可以早期、快速診斷隱球菌腦膜腦炎，但靈敏度僅在50%-80%，且依賴于檢驗者的技術(shù)水平。腦脊液培養(yǎng)菌落計數(shù)＜1000CFU/ml墨汁染色陽性率僅42%。陽性可以確診，陰性不能排除診斷。如何快速早期診斷？腦脊液涂片墨汁染色真菌培養(yǎng)組織病理學隱球菌多糖莢膜抗原檢測真菌培養(yǎng)和組織病理學檢測均為確診隱球菌病的“金標準”，但培養(yǎng)需要的時間較長(7-10天)，陽性率低；而組織病理學檢測往往需要穿刺、活檢等創(chuàng)傷性。如何快速早期診斷？腦脊液涂片墨汁染色真菌培養(yǎng)組織病理學隱球菌多糖莢膜抗原檢測膠體金免疫層析Lateralflowassay(LFA)乳膠凝集試驗Latexagglutinationtest(LA)酶聯(lián)免疫分析法Enzymeimmunoassay(EIAs)三種方法比較20例確診隱腦，37例非隱腦定性檢測膠體金層析法簡便、快速、便宜，適合臨床初篩腦脊液標本膠體金乳膠凝集試驗酶聯(lián)免疫分析法靈敏度19/20（95%）19/20（95%）20/20（100%）特異度37/37（100%）37/37（100%）37/37（100%）耗時10min15-20min90-100min肺隱球菌病肺隱球菌病概況肺隱球菌病在肺部真菌病中占20%，排第2位(僅次于肺曲霉病)HIV/AIDS患者肺隱球菌病發(fā)病率為6～10%國內(nèi)報道主要為免疫功能正常者，發(fā)病率約為0.4～0.9/10萬國內(nèi)1956年報道首例患者，近年來報道有上升趨勢發(fā)病率男女之比約為2:1,發(fā)病年齡為20～65歲肺隱球菌病臨床表現(xiàn)(1)無癥狀型

常見于免疫健全患者，大多在接受胸部X線檢查時偶然發(fā)現(xiàn)(2)慢性型

常隱匿性起病，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱、夜間盜汗、氣急、體重減輕、全身乏力和咯血等(3)急性型

表現(xiàn)為急性的嚴重下呼吸道感染,導致急性呼吸衰竭(ARF),尤其多見于AIDS患者，表現(xiàn)為高熱、顯著的氣促和低氧血癥肺隱球菌病影像學表現(xiàn)影像學表現(xiàn)各異,與患者的免疫狀態(tài)相關(guān)免疫健全者肺部結(jié)節(jié)最多見約占66%免疫缺陷者表現(xiàn)為各種異常陰影，80%表現(xiàn)為滲出影易誤診為肺癌、肺炎或肺結(jié)核肺隱球菌病影像學表現(xiàn)影像學表現(xiàn)各異,與患者的免疫狀態(tài)相關(guān)免疫健全者肺部結(jié)節(jié)最多見約占66%免疫缺陷者表現(xiàn)為各種異常陰影，80%表現(xiàn)為滲出影易誤診為肺癌、肺炎或肺結(jié)核國內(nèi)221例肺隱球菌病臨床資料匯總分析檢索分析國內(nèi)資料較全的59篇文獻，共221例患者男女比例2.4﹕1，平均年齡40.2歲（20個月～78歲）死亡率7.2%，治療后痊愈92.7%，1例自愈并發(fā)隱球菌腦膜炎者占24.0%誤診率高達88.6%

主要誤診為：肺癌(44.1%)、肺結(jié)核(19.4%)、細菌性肺炎(11.8%)國內(nèi)221例肺隱球菌病臨床資料匯總分析確診手段病理活檢確診(81.0%）腦脊液涂片或培養(yǎng)(10.4%)

呼吸道標本涂片或培養(yǎng)(7.2%)基礎(chǔ)疾病或易感因素221例患者中，僅有59例(26.7%)存在基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)疾病包括

(1)糖尿病14例（24%）

(2)惡性腫瘤11例（19%）

(3)肝炎、肝硬化7例（12%）

(4)肺結(jié)核7例（12%）

(5)血液病4例（7%）

(6)風濕免疫病、腎病綜合癥4例（7%）

(7)AIDS3例（5%）隱球菌病治療隱球菌的治療治療的目的治愈感染預防感染播撒至中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療方案的選擇感染的部位患者的免疫功能狀態(tài)/基礎(chǔ)疾病抗真菌藥物的毒性隱球菌的治療治療人群所有HIV感染者非HIV感染者有免疫缺陷者有癥狀者持續(xù)或難治的肺部或骨骼感染需要手術(shù)治療隱球菌的治療藥物多烯類二性霉素B、脂質(zhì)體復合物、脂質(zhì)體與真菌細胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細胞膜的通透性↑氟胞嘧啶

阻斷真菌核酸合成唑類抗真菌藥物氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑抑制真菌細胞膜的主要成分麥角固醇的合成藥物腦脊液濃度二性霉素B2～4%血濃度

24hr（半衰期）氟胞嘧啶64～68%3～6hr氟康唑50～60%27～34hr伊曲康唑低20～20hr伏立康唑60%6hr非HIV感染、非器官移植患者

隱球菌性腦膜腦炎抗真菌治療推薦建議非HIV感染、非移植患者治療方案療程證據(jù)誘導治療

AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥4周aB-II

AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥6周bB-II

AmBd(每日0.7~1.0mg/kg)≥6周cB-II脂質(zhì)體AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶≥4周dB-III鞏固治療：氟康唑(每日400mg)8周B-III維持治療：氟康唑(每日200mg)6-12個月B-IIIa無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、無明顯基礎(chǔ)疾病或免疫抑制、治療2周后CSF培養(yǎng)陰性的腦膜炎患者治療4周，在治療的后2周，可以改用AmB脂質(zhì)體劑型代替AmBd治療。b合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者，或治療2周后CSF培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)者，延長誘導治療時間至6周。c不能耐受氟胞嘧啶的患者。d不能耐受AmBd的患者。IDSA隱球菌病治療指南(2010年)非HIV感染、非器官移植患者

隱球菌性腦膜腦炎抗真菌治療推薦建議非HIV感染、非移植患者治療失敗風險低的患者--治療方案療程證據(jù)誘導治療

AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)2周B-III鞏固治療：氟康唑(每日800

mg，12mg/kg，口服)8周B-III維持治療：氟康唑(每日200mg，口服)6-12個月B-III低風險定義：根據(jù)病史早期診斷、沒有未控制的基礎(chǔ)疾病或重度免疫抑制