生物化學(xué)：4糖代謝紊亂

第四章糖代謝紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院臨床生化教研室

李伶糖人體的主要能源構(gòu)成機(jī)體結(jié)構(gòu)物質(zhì)的重要組成成分正常情況下，3.89-6.11mmol/L(空腹)血糖：血液中的葡萄糖。血糖是反映體內(nèi)糖代謝狀況的常用指標(biāo)。激素調(diào)節(jié)，維持與機(jī)體適應(yīng)的代謝平衡。血糖過高——高血糖癥(hyperglycemia)血糖過低——低血糖癥第一節(jié)糖代謝及血糖濃度的調(diào)節(jié)體內(nèi)正常的糖代謝途徑：一、血糖的來源及去路

葡萄糖

酵解途徑

丙酮酸有氧無氧H2O及CO2乳酸糖異生途徑

乳酸、氨基酸、甘油糖原肝糖原分解

糖原合成

核糖

+NADPH+H+磷酸戊糖途徑

淀粉消化與吸收

體內(nèi)正常的糖代謝途徑：一、血糖的來源及去路

體內(nèi)激素等因素對血糖的調(diào)節(jié)作用，使血糖的來源及去路保持動態(tài)平衡的結(jié)果。一、血糖的來源及去路食物糖肝糖原非糖物質(zhì)血糖3.89-6.11mmol/L能量肝、肌糖原其他糖脂肪、氨基酸等一、血糖的來源及去路高于腎糖閾尿糖一、血糖的來源及去路降低血糖的激素：胰島素，胰島素樣生長因子胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）升高血糖的激素：胰高血糖素、腎上腺素、皮質(zhì)醇、生長激素等正常代謝情況下，3.89-6.11mmol/L二、血糖濃度的調(diào)節(jié)（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin一、血糖的來源及去路二、血糖濃度的調(diào)節(jié)1880年胰腺切除可以引起糖尿病

1921年Banting教授等制備出胰島素1922年歷史上第一位接受胰島素治療的糖尿病患者（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin一、血糖的來源及去路二、血糖濃度的調(diào)節(jié)1880年胰腺切除可以引起糖尿病

1921年Banting教授等制備出胰島素1922年歷史上第一位接受胰島素治療的糖尿病患者1923年Banting教授和Macleod教授獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎胰島素是由胰腺的胰島β細(xì)胞所分泌的，具有重要代謝調(diào)節(jié)作用的肽類激素。

作用的主要靶器官：

肝、骨骼肌、脂肪細(xì)胞

主要作用：降低血糖（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸（一）降低血糖的激素

1、胰島素InsulinGLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS51個氨基酸殘基分子量為5734道爾頓酸性，等電點(diǎn)為5.3（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（2）生物合成粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Golgi細(xì)胞器在囊泡中的加工處理胰島素的分泌囊泡（3）釋放促進(jìn)胰島素分泌的因素：高血糖、氨基酸、胰腺及胃腸激素、藥物基礎(chǔ)胰島素分泌量：--1U/h;每日總量：40--50U抑制胰島素釋放的因素：低血糖、生長抑素、藥物（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin第一時相：快速分泌相0.5-1.0分鐘出現(xiàn)，持續(xù)5-10分鐘。反映細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌。第二時相：延遲分泌相刺激后30分鐘左右,持續(xù)60-120分鐘，直到血糖回到正常。反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L在葡萄糖的刺激下，胰島素呈兩時相脈沖式分泌。門靜脈——肝血漿胰島素水平不能準(zhǔn)確反映胰島素的分泌速率生物半壽期：4–5min（4）降解（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin

（5）作用胰島素是促進(jìn)合成代謝的激素。

1）糖代謝2）脂代謝

3）蛋白質(zhì)代謝胰島素對碳水化合物代謝的影響：通過增加肝臟、肌肉和脂肪攝取葡萄糖，從而增加葡萄糖的利用；增加葡萄糖攝取后的糖原合成。抑制葡萄糖的分解，通過抑制抑制糖原分解、糖異生而達(dá)到目的。血糖濃度降低對脂代謝的影響：抑制脂肪細(xì)胞的脂肪分解，刺激脂肪細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸的重新酯化，從而抑制脂肪酸向脂肪外轉(zhuǎn)移；激活脂蛋白脂肪酶，增加外周組織對脂蛋白中甘油三酯的清除；抑制肝內(nèi)酮體合成，增加外周酮體的清除而降低血循環(huán)中酮體的濃度。對蛋白質(zhì)代謝的影響：抑制蛋白質(zhì)的分解，促進(jìn)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加蛋白質(zhì)合成。受體（receptor）：是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，引起生物學(xué)效應(yīng)。配體（ligand）：能與受體結(jié)合呈特異性結(jié)合的生物活性分子。（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（6）作用機(jī)制胰島素受體（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（6）作用機(jī)制（一）降低血糖的激素

1、胰島素Insulin（6）作用機(jī)制多肽，在結(jié)構(gòu)上與胰島素相似作用：通過特異的IGF受體或胰島素受體而發(fā)揮作用。（一）降低血糖的激素

2、胰島素樣生長因子(insulinlikegrowthfactors,IGF)（二）升高血糖的激素

1、胰高血糖素由胰島α細(xì)胞分泌，在調(diào)節(jié)血糖濃度中與胰島素的作用相反。主要作用是使肝臟中的糖元分解，促進(jìn)肝臟葡萄糖的產(chǎn)生與輸出，進(jìn)入血液循環(huán)，以提高血糖水平。促進(jìn)肝外組織中的脂解作用，增加甘油輸入肝臟，提供了大量的糖異生原料而加強(qiáng)糖異生作用。

胰高血糖素與胰島素共同協(xié)調(diào)血糖水平的平衡:

進(jìn)食碳水化合物:

饑餓時:（二）升高血糖的激素

2、腎上腺素腎上腺素是腎上腺髓質(zhì)分泌的兒茶酚胺類激素。當(dāng)精神緊張或寒冷刺激使交感神經(jīng)處在興奮狀態(tài)，腎上腺素分泌增多，使肝糖元分解輸出增多，阻礙葡萄糖進(jìn)入肌肉及脂肪組織細(xì)胞，使血糖升高。

（二）升高血糖的激素

3、生長激素由腦垂體前葉分泌，它能促進(jìn)人的生長，且能調(diào)節(jié)體內(nèi)的物質(zhì)代謝。生長激素主要通過抑制肌肉及脂肪組織利用葡萄糖，同時促進(jìn)肝臟中的糖異生作用及糖元分解，從而使血糖升高。（二）升高血糖的激素

4、皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇是在腎上腺糖皮質(zhì)激素ACTH刺激下由腎上腺皮質(zhì)分泌的，能促進(jìn)肝外組織蛋白質(zhì)分解，使氨基酸進(jìn)入肝臟增多，又能誘導(dǎo)糖異生有關(guān)的各種關(guān)鍵酶的合成，因此促進(jìn)糖異生，使血糖升高。（三）其他影響糖代謝的激素

甲狀腺激素:刺激糖原分解,促進(jìn)葡萄糖吸收.生長抑素:由胰島D細(xì)胞分泌。本身對肝葡萄糖的產(chǎn)生或循環(huán)中葡萄糖的利用均無直接作用。抑制生長激素釋放,調(diào)節(jié)胰島素及胰高血糖素分泌作用。

第二節(jié)糖尿病DiabetesMellitus概念：糖尿病是一組由于胰島素分泌不足或（和）胰島素作用低下而引起的代謝性疾病。特征：高血糖臨床癥狀為：多尿、煩渴、多飲、體重減輕(三多一少)，有時伴有多食及視力下降。DEFINITION:Diabetesmellitusisagroupofmetabolicdiseasescharacterizedbyhyperglycemiaresultingfromdefectsininsulinsecretion,insulinaction,orboth.

與非糖尿病人群相比死亡率高2-3倍心腦血管疾病高2-3倍失明高10倍下肢潰瘍及截肢高20倍在美國，糖尿病腎病占尿毒癥病人的25%，占西方國家終末期腎病的首位。

糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家中繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染病，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題！流行病學(xué)報道全球糖尿?。汗罍y

1994年約

1.20億，1997年約

1.35億2000年約

1.75億預(yù)測

2010年約

2.39億，2025年約

3.00億

在發(fā)達(dá)國家上升45％，

在發(fā)展中國家上升200％

21世紀(jì)在中國、印度、非洲某些發(fā)展中國家流行。糖尿病患者人數(shù)最多的三個國家

糖尿病人數(shù)（百萬）糖尿病，文明和富裕的災(zāi)難糖尿病的患病率隨經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活方式轉(zhuǎn)變而顯著增加中國人是糖尿病的易感人群香港、臺灣、新加坡和北美社會華人成人糖尿病患病率接近10%，IGT患病率超過10%在中國不同經(jīng)濟(jì)水平的城市近年開展的流行病學(xué)調(diào)查提示，高血糖患病率已經(jīng)達(dá)到或接近華人發(fā)達(dá)社會水平中國人群代謝綜合征呈現(xiàn)加速流行趨勢目前中國糖尿病并發(fā)癥普遍，而且血糖、血壓、血脂和體重等控制現(xiàn)狀不滿意中國糖尿病三次全國性調(diào)查

時間糖尿病患病率

1980

1%

1994

2.51%

1996

3.10%

20017.4%

20089.7%

201311.5%2016年將新增1.5億患者

不同年齡的糖尿病患病率（已診斷與未診斷）比例%051015202520-4445-5455-6465-74

已診斷

未診斷年齡(歲)中國2型糖尿病患病率和收入的關(guān)系01234567891025－3435－4445－5455－64年齡（歲）<2500RMB2500-5000MB>5000RMB%患病率糖尿病發(fā)病率增加和人群差異的原因:1.明顯種族差異性：美國(8％)=2倍于澳州(4.2％)，日本(3.2％)，美國Pima印地安人(30～50％)，我國89年(2.23％)。2.與后天生活環(huán)境變化有關(guān):

東德：1960～1990年增加6倍中國：1980～1989年0.67→2.23％中國本土(2.23％)→毛里求斯移民(6.6％)

高糖、高脂攝入、體力活動減少、肥胖有密切關(guān)系3.與人口老化有關(guān):

我國60～69歲:12.56％,日本>40歲:10％

年齡增加10歲發(fā)病率增加10％二、糖尿病分類（病因?qū)W2001）1型糖尿病(T1DM)：β細(xì)胞破壞,導(dǎo)致胰島素絕對不足(免疫介導(dǎo)，特發(fā)性)2型糖尿病(T2DM)：（胰島素抵抗&胰島素相對不足;胰島素分泌不足&胰島素抵抗）其它特殊類型妊娠期糖尿病三、幾種類型糖尿病的主要特點(diǎn)

（一）T1DM特征:胰島素絕對缺乏癥狀:起病急，嚴(yán)重，有酮癥傾向多數(shù)患者空腹血糖較高，需依賴胰島素治療維持生命發(fā)病年齡：常見于青少年，偶可發(fā)生任何年齡常伴有自身免疫反應(yīng)，存在胰島細(xì)胞不同成份的自身抗體，如谷胺酸脫羧酶（GAD）抗體、胰島細(xì)胞自身抗體（ICA）、胰島細(xì)胞表面抗體（ICSA）等，在病因?qū)W上只是部分具有遺傳性環(huán)境因素相關(guān)因素免疫紊亂HLA類基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+)DQB-57Asp(-)病毒感染（柯薩奇）某些食物、化學(xué)制劑胰島B細(xì)胞免疫性損害GDA、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細(xì)胞進(jìn)行性廣泛破壞達(dá)90%以上至完全喪失1型糖尿病胰島素抵抗（InsulinResistance,IR）：指胰島素執(zhí)行其正常生物作用的效應(yīng)不足，表現(xiàn)為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖的利用障礙。三、幾種類型糖尿病的主要特點(diǎn)

（二）T2DM三、幾種類型糖尿病的主要特點(diǎn)

（二）T2DM自身胰島素水平可正常、增高或降低在正常情況下不常出現(xiàn)酮癥某些患者需用胰島素控制血糖，或者需要胰島素以渡過應(yīng)急狀態(tài)，但并不依賴胰島素維持生命各種自身免疫抗體指標(biāo)多為陰性發(fā)病一般在40歲以后，且大多患者超重或肥胖，部分患者表現(xiàn)為胰島素抵抗綜合征病因?qū)W上具有較強(qiáng)的遺傳性其他特殊類型的糖尿病這類糖尿病往往繼發(fā)于某種特定疾病，以前又稱繼發(fā)性糖尿病。引發(fā)這類糖尿病的因素眾多，但患者較少。妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者稱之為糖尿病合并妊娠）75gOGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGR）產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT重新分型糖尿病三、幾種類型糖尿病的主要特點(diǎn)

（四）妊娠糖尿病（GDM）1型和2型糖尿病的區(qū)別

1型

2型

所占比例5％～10％90％～95％

病因

自身免疫 遺傳＋環(huán)境

發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病肥胖 少見多見

家族史 無有臨床癥狀 明顯 不明顯

漏診率低高胰島素分泌明顯減少 減少或相對增加

胰島素作用 不變 明顯減弱酮癥 常見 少見糖尿病分型的評述與展望由于糖尿病的病因與發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，臨床表現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，糖尿病只是一個綜合癥，因此目前的劃分仍不完全。1型，2型糖尿病本質(zhì)？1型，2型糖尿病的病因與病理生理？四、糖尿病的主要代謝紊亂主要為Ins分泌絕對或相對不足。

一、糖代謝紊亂Ins缺乏時1、血糖的去路↓2、血糖的來源↑血糖↑，當(dāng)大于160mg%（腎糖閾值）時出現(xiàn)尿糖(1)糖尿病患者發(fā)生高血糖是由于胰島素的相對或絕對不足使肝臟、肌肉和脂肪組織利用葡萄糖減少。①葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞及葡萄糖磷酸化減少。②因insulin不足，磷酸果糖激酶與丙酮酸激酶合成減少，使糖酵解過程減弱，ATP、磷酸二羥丙酮和2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)生成減少，供氧下降，嚴(yán)重時組織缺氧。③胰島素生物活性或效應(yīng)不足時，丙酮酸脫氫酶系和檸檬酸合成酶減弱，使ATP供能減弱。④胰島素缺乏，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性及磷酸戊糖代謝減弱，NADPH生成減少，明顯影響脂肪及膽固醇合成。⑤胰島素作用減弱，葡萄糖變位酶和糖原合成酶的作用降低，葡萄糖合成糖原減少。(2)肝糖原輸出增加也對升高血糖有重要作用，其生

化機(jī)制為：①胰島素活性不足，胰高血糖素活性增強(qiáng)，糖異生

作用加強(qiáng)。

②胰島素不足時經(jīng)6-P-G而使肝糖原輸出增多?？傊?，因insulin的不足，使血糖來源增加而利用減少最終導(dǎo)致血糖增高。2.脂肪代謝紊亂

Ins缺乏時，脂肪組織攝取葡萄糖減少，脂肪合成減少；當(dāng)胰島素極度不足時，脂肪組織大量動員分解產(chǎn)生大量酮體，若超過機(jī)體對酮體的氧化利用能力時，酮體堆積形成酮癥，進(jìn)一步發(fā)展為酮癥酸中毒。

酮體的生成、氧化：脂酸乙酰輔酶A乙酰乙酰輔酶A能量酮體TCA血中酮體Β-羥丁酸乙酰乙酸乙酰乙酰輔酶A丙酮乙酰輔酶A

能量代謝紊亂時：脂酸酮體增多超過肝外組織利用酮血癥，酮尿癥TCA

另外，胰島素嚴(yán)重不足時，可導(dǎo)致脂肪動員，生成大量乙酰CoA，在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)橥w，積聚為酮血癥和酮尿癥，嚴(yán)重時發(fā)生酮癥酸中毒和昏迷。3.蛋白質(zhì)代謝紊亂

糖尿病患者，尤其是當(dāng)酮癥酸中毒時，肌肉、肝臟中蛋白質(zhì)合成減少，分解增多，呈負(fù)氮平衡。蛋白質(zhì)合成抑制后，抗體形成減少，機(jī)體抵抗力減弱，患者易發(fā)生各種感染。

急性慢性

大血管微血管糖尿病酮癥酸中毒糖尿病非酮癥高滲性昏迷糖尿病乳酸酸中毒昏迷冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變1.糖尿病酮癥酸中毒(DKA)⑴誘因：1型糖尿病可自發(fā)；2型糖尿?。焊腥?肺、泌尿系等)、應(yīng)激（手術(shù)、創(chuàng)傷等）、妊娠；大吃、大喝；突然停用胰島素糖尿病急性并發(fā)癥時體內(nèi)的代謝紊亂糖尿病血中酮體≤2.0mmol/L酮血癥＞2.0mmol/L酮癥酸中毒＞5.0mmol/L酮癥酸中毒昏迷⑶臨床表現(xiàn)：多尿、煩渴多飲、乏力→食欲減退、惡心、嘔吐、呼吸深快、呼氣中有爛蘋果味（丙酮）→嗜睡→昏迷。⑷實(shí)驗(yàn)室檢查：

尿：尿糖、尿酮強(qiáng)陽性。

血：血糖16.7~33.3mmol/L；血酮>5mmol/L；HCO3-降低，PH<7.35。胰島素不足脂肪動員FFA酮癥代謝性酸中毒嘔吐脫水細(xì)胞葡萄糖攝取高血糖糖尿滲透性利尿低血壓休克兒茶酚胺皮質(zhì)醇生長激素2.糖尿病非酮癥高滲性昏迷老年人多發(fā)，有一定胰島素抑制酮體產(chǎn)生。（1）誘因：感染，多見肺部感染，使用高滲液、進(jìn)甜食；其他可見誘發(fā)其他疾病及藥物血糖33.3mmol/L以上，血Na+可達(dá)155mmol/L，血漿滲透壓>350mmol/L。腦細(xì)胞脫水→精神癥狀，昏迷。血糖≥33.3mmol/L血滲透壓≥350mmol/L血鈉≥155mmol/L胰島素不足

肌肉、脂肪及肝中糖利用血糖

腎功能

滲透性利尿脫水高滲性昏迷胰高血糖素癥血漿滲透壓血鈉

酮癥酸中毒與糖尿病性高滲性非酮癥昏迷實(shí)驗(yàn)室比較3、糖尿病乳酸酸中毒昏迷機(jī)體不能有效地利用血糖，使丙酮酸大量還原為乳酸，在體內(nèi)乳酸堆積。（1）誘因：血糖控制不佳，急、慢性并發(fā)癥或雙胍類藥物（苯乙雙胍）正常人：血乳酸：﹤1.8mmol/L乳酸：丙酮酸=10:1G（Gn）丙酮酸

乙酰CoA

CO2

NADH+H+FADH2H2O[O]ATPADPTAC循環(huán)

線粒體丙酮酸

乙酰CoA

NAD+,HSCoACO2,NADH+H+

丙酮酸脫氫酶復(fù)合體

乳酸×

草酰乙酸×一.概述糖尿病的危害糖尿病慢性并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)系統(tǒng)病變足部壞疽腦血管病變心血管病變血管系統(tǒng)病變72糖尿病的診斷由血糖水平確定，是人為制定糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中