華大臨床檢驗(yàn)中心

出生年月/出生年月/：66： 肺轉(zhuǎn)移性中分化，肺門淋見癌轉(zhuǎn)移取樣部位樣本類型送檢醫(yī)院送檢科室送檢醫(yī)生：樣本日期報(bào)告日期檢測內(nèi)對委托人腫瘤組織的DNA樣本中與結(jié)直腸癌化用藥相關(guān)的7個熱點(diǎn)突變區(qū)域進(jìn)行高通量□ 突 □NRAS突 □BRAF突 □PIK3CA突□ □ □NOTCH1拷貝數(shù)變＊本檢測只針對DNA水平（包括點(diǎn)突變，小的缺失和插入，拷貝數(shù)變異和擴(kuò)增，不涉及蛋白RNA檢測結(jié)檢相關(guān)靶向藥物解析（供參考----------陽對西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗耐藥、可能對吉非替尼耐-------------------------------------------------拷貝數(shù)缺---拷貝數(shù)擴(kuò)-備注：--”表示暫無對應(yīng)變西妥昔單耐耐尼妥珠單耐維羅--瑞戈--備注：“”表示未檢測到突變列表中所列位點(diǎn)的突變；--”表示暫無對應(yīng)的靶向藥物解析**本次報(bào)告結(jié)果只對本次送檢樣本負(fù)責(zé)，僅為受檢者相關(guān)疾病的臨床診斷用藥提供參考。如對結(jié)果有疑義，請?jiān)谑盏浇Y(jié)果后7個工作日內(nèi)與我們聯(lián)系。有關(guān)疾病的問題請咨詢臨床醫(yī)生。檢測者 審核者 報(bào)告日期：2015 附西妥昔單抗（Cetuximab、帕尼單抗西妥昔單抗和帕尼單抗都是靶向GFR的單克隆抗體類藥物，可與細(xì)胞表面的GF受體特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGF和其他配體的結(jié)合，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。DA于2004年批準(zhǔn)西妥昔單抗用于表皮生長因子受體（GFR）過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，西妥昔單抗單用或與伊立替康聯(lián)用于GFR過渡表達(dá)的，對以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。 AS原癌，包括HASKAS和NA,是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中重要的“開關(guān)。其中KAS與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，且與抗腫瘤藥物療效相關(guān)。RAS蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，在傳遞細(xì)胞生長分化信號方面起重要作用。正常情況下，AS蛋白通過GDP/GP之間的轉(zhuǎn)換來實(shí)現(xiàn)下游信號通路的調(diào)控。而突變的AS蛋白不依賴上級信號的刺激，處于與GTP持續(xù)結(jié)合的狀態(tài)，導(dǎo)致下游的信號通路異?；钴S，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長與增值。（西妥昔單抗和帕尼單抗）是單藥還是與化療聯(lián)合，攜帶KAR/NRAS突變的結(jié)直腸癌患者都無法從GFR單抗藥物治療中受益[1-4]。結(jié)直腸癌 臨床指南強(qiáng)烈建議在使用西妥昔單抗（或帕尼單抗）前，進(jìn)行KA/NRAS突變檢測，已知KA/NAS突變的患者，不管單藥還是與化療聯(lián)合，均不應(yīng)接受西妥昔單抗或帕尼單抗的治療，僅KRA/NRAS野生型的結(jié)直腸癌患者能從上述藥物中獲益（ ）[56]。IK3A為原癌，編碼磷脂酰肌醇3激酶(P3K)的催化亞單位，利用AP對磷脂酰肌醇(tdIn)、4-磷酸鹽磷脂酰肌醇(tdn4)和45-二磷酸磷脂酰肌醇[tdn(45)2]進(jìn)行磷酸化，生成345-三磷酸磷脂酰肌醇(3)，觸發(fā)一系列化學(xué)信號在細(xì)胞內(nèi)的傳遞。PI3K信號對于許多細(xì)胞活性，包括細(xì)胞生長、增殖、遷移和生存，以及蛋白合成和都很重要。目前研究顯示，PIK3A在多種實(shí)體腫瘤中具有較高突變率，并且不同組織來源的腫瘤突變率不同，如結(jié)腸癌32%，胃癌4-25%，8-40%，腦膜瘤5-27%，癌4-25%，頭頸部實(shí)體腫瘤為11%，肺癌4-331%。第9號外顯子和第20號外顯子是突變熱點(diǎn)區(qū)，有80-9%的突變集中在第9號和第20號外顯子區(qū)，其中3個較高頻的突變?yōu)?42K、545K和H047R。研究發(fā)現(xiàn)，具有PK3CA突變的結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞系對帕尼單抗和西妥昔單抗耐藥。維羅維羅是一種BAF激酶抑制劑，對BAF的V600E突變效果更顯著。在AF突變細(xì)胞中，維羅非尼可阻斷RA/MK/K下游通路，進(jìn)而抑制腫瘤生長，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。維羅在BAF野生型黑色素瘤中沒有抗腫瘤效果。DA于2011年批準(zhǔn)維羅用于治療由BRAF（V600E）突變引起的黑素瘤，尤其是不可切除的和晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。有研究：攜帶BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌患者對維羅治療不敏感[7]AF為原癌,編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是A/RA/K/K/AK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞的生長、分化和凋亡等。研究表明，在多種人類中，如惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌等，均存在不同比例的AF突變，66%惡性黑色素瘤和15％的結(jié)腸癌中AF存在體細(xì)胞錯義突變。大80-%的AF突變發(fā)生在15號外顯子的1799核苷酸上，T突變?yōu)锳，導(dǎo)致其編碼的谷氨酸由纈氨酸取代(V00)。突變后的BAF激酶處于持續(xù)活化狀態(tài)，使細(xì)胞持續(xù)增殖，從而演化為癌細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),BRAF突變的患者接受GFR-KI藥物治療的有效率低。而且，AFV600E突變可導(dǎo)致部分KAS野生型患者對GFR-KI（厄洛替尼或吉非替尼）及GFR單抗藥物（西妥昔單抗或帕尼單抗）治療不敏感[8.9]，因此檢測腫瘤患者BAF突變情況對于指導(dǎo)GFR-KI的靶向用藥有重要意義。文獻(xiàn)AmadoRG,WolfM,PeetersM,etal.Wild-typeKRASisrequiredforpanitumumabefficacyinpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofClinicalOncology,2008,26(10):1626-1634.BokemeyerC,BondarenkoI,MakhsonA,etal.Fluorouracil,leucovorin,andoxaliplatinwithandwithoutcetuximabinthefirst-linetreatmentofmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofClinicalOncology,2009,27(5):663-671.BokemeyerC,BondarenkoI,HartmannJT,etal.EfficacyaccordingtobiomarkerstatusofcetuximabplusFOLFOX-4asfirst-linetreatmentformetastaticcolorectalcancer:theOPUSstudy[J].AnnalsofOncology,2011,22(7):1535-1546.PeetersM,PriceTJ,CervantesA,etal.RandomizedphaseIIIstudyofpanitumumabwithfluorouracil,leucovorin,andirinotecan(FOLFIRI)comparedwithFOLFIRIaloneassecond-linetreatmentinpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofClinicalOncology,2010:JCO.2009.27.6055.Khambata-FordS,HarbisonCT,HartLL,etal.ysisofpotentialpredictivemarkersofcetuximabbenefitinBMS099,aphaseIIIstudyofcetuximabandfirst-linetaxane/carboplatininadvancednon–small-celllungcancer[J].Journalofclinicaloncology,2010,28(6):918-927.O'ByrneKJ,GatzemeierU,BondarenkoI,etal.Molecularbiomarkersinnon-small-celllungcancer:aretrospectiveysisofdatafromthephase3FLEXstudy[J].Thelancetoncology,2011,12(8):795-805.PrahalladA,SunC,HuangS,etal.UnresponsivenessofcoloncancertoBRAF(V600E)inhibitionthroughfeedbackactivationofEGFR[J].Nature,2012,483(7388):100-103.DaviesH,BignellGR,CoxC,etal.MutationsoftheBRAFgeneinhumancancer[J].Nature,2002,417(6892):949-954.GandhiJ,Zh