隨機對照試驗案例

第4章典型統(tǒng)計案例4.1隨機對照試驗案例在一般人的心目中，要試驗一種藥物的療效，是很簡單的一件事。只要找一批病人，對他們用藥，看看能不能把他們的病治好，不就得了？在以前，醫(yī)生的確是用這種辦法做臨床試驗的，有時也能夠有很明確的結(jié)果1885年7月6日，巴斯德做了一次被認為是歷史上最著名的臨床試驗，給一位9歲的男孩注射了狂犬病疫苗。這名男孩在兩天前被一頭狂犬嚴重咬傷。在隨后的10天內(nèi)，巴斯德給這名男孩共注射了12次疫苗。幾天后，男孩便康復(fù)回家了。第二年3月1日，巴斯德向法國科學(xué)院報告了他對狂犬病的治療結(jié)果，呼吁建立狂犬病疫苗中心。到1890年，世界各國許多地方都建立了狂犬病治療中心。由于人們在得了狂犬病之后必死無疑，死亡率百分之百，而巴斯德治療的狂犬病人卻活了下來，因此不難得出結(jié)論，巴斯德的療法是卓有成效的。但是這個著名的試驗也是一個很不尋常的事例。能夠起死回生的靈丹妙藥極為罕見。

藥物通常只是用來減輕、消除癥狀，減少病痛，降低死亡的危險。對絕大多數(shù)疾病來說，藥物療效并不是非此即彼、要么有效要么無效沒有中間狀態(tài)那么簡單。這時候，要判別藥物的療效，就困難得多。有很多因素會影響到人們對藥物療效的認定。許多疾病都能夠自愈，例如感冒、失眠癥，不必治療也會痊愈。甚至像癌癥這樣的所謂“不治之癥”，也有一部分病人會自愈。還有許多疾病的狀況受病人的心理因素的影響很大，給病人服用并無藥效的假藥（“安慰劑”），也會出現(xiàn)一定的療效，有時能達到30％甚至更高。有些慢性病，病情自己會時好時壞。而像心急梗死、中風(fēng)這種能致命的疾病，其死亡率與年齡、性別、生活習(xí)慣等多種因素有關(guān)，波動很大，難以對個體做出預(yù)測。還有一些疾病的病情好壞，取決于病人的自述或醫(yī)生的主觀判斷，其結(jié)果很容易受到病人或醫(yī)生的主觀愿望的影響而出現(xiàn)偏差。為了避免上述因素，在臨床測試一種新藥的療效時，就必須精心設(shè)計試驗方案，進行對照試驗。在對照臨床試驗中，一組病人接受新藥治療，其他組——對照組——可以有不同的形式然后比較不同組的結(jié)果。案例1（壞血病的研究）17世紀初期，長期在海上航行的水手經(jīng)?；級难　难〉陌Y狀是牙齦腫大出血，皮膚出現(xiàn)青灰色的斑點。英國海軍部試圖考察壞血病的起因。他們懷疑這是因為水手體內(nèi)缺少柑橘類水果中的某種成分造成的。當(dāng)此想法提出時，剛好有4艘軍艦要遠航。

為了調(diào)查水手是否由于缺少柑橘類的水果而導(dǎo)致壞血病，海軍設(shè)計了一次試驗：隨機地安排一艘軍艦上的水兵每天喝柑橘，另外3艘軍艦不供應(yīng)柑橘。

試驗的結(jié)果是：航行還沒結(jié)束，沒有提供柑橘的水手多數(shù)得了壞血病，而提供柑橘汁的軍艦沒有發(fā)現(xiàn)壞血病。最后，提供柑橘汁的軍艦不得不把攜帶的柑橘分給其他的軍艦，以幫助他們順利返航。分析：設(shè)想如果不設(shè)對照組，讓4艘軍艦都提供柑橘汁，就沒有士兵患上壞血病，海軍部無法作出判斷是否其他的食品或治療避免了壞血病。因此，好的試驗設(shè)計都應(yīng)當(dāng)有一個試驗組和一個對照組。問題1：在這個案例中，什么是試驗組,

什么是對照組？問題2：為什么試驗組要隨機抽取呢？問題3：隨機選擇試驗組對試驗結(jié)果

有什么影響？問題4：安排試驗的基本原則是什么？

案例2（靜脈吻合分流術(shù)）在一些肝硬化病例中，許多病人會肝出血直至死亡。歷史上有一種稱為“靜脈吻合分流術(shù)”的外科手術(shù)用于治療肝硬化，其原理是運用外科手術(shù)的方法使血液改變方向。這種手術(shù)花費很大，并且有很高的危險性。值得做這樣的手術(shù)嗎？為了解決上述問題，一共進行了三批51次手術(shù)試驗。第一批進行了32次無對照試驗。結(jié)果如下：設(shè)計方法

試驗次數(shù) 顯著有效 中等有效 無效

32

24

7

1

所占比例

75％

21.9％

3.1％

第二批共進行了15次試驗，這批試驗有對照組，但是對照組的病人不是隨機選取的。醫(yī)生根據(jù)病人的臨床診斷情況決定是將病人編入試驗組做手術(shù)，還是編入對照組做手術(shù)。結(jié)果如下：設(shè)計方法

試驗次數(shù)

顯著有效 中等有效 無效

15

10

3

2所占比例

66.7％

20％ 13.3％

第三批是隨機選取對照組。這批試驗共有4次手術(shù)。隨機選取的方式可以是擲硬幣，如果硬幣正面朝上就將病人選入試驗組做手術(shù)，否則放入對照組不做手術(shù)。這次試驗的結(jié)果如下：設(shè)計方法

試驗次數(shù)

顯著有效

中等有效

無效

4

0

1

3所占比例

0％

25％

75％分析：第一批試驗說明有75％的手術(shù)顯著有效，21.9％的手術(shù)中等有效，看來手術(shù)是值得做的。第二批試驗結(jié)果是66.7％的手術(shù)顯著有效，20％中等有效，13.3％的手術(shù)無效。這次試驗結(jié)果與無對照組的試驗結(jié)果差別不大。

第三批試驗結(jié)果顯示“靜脈吻合分流術(shù)”試驗幾乎沒有什么價值。

本案例通過無對照組、非隨機有對照組、隨機有對照組試驗結(jié)果的比較說明在試驗研究中“隨機化原則”的重要性和必要性，如果不進行隨機安排對照組就可能得出錯誤的結(jié)論。

遵循“隨機化”原則，即參加試驗的所有病人被隨機地分配到不同的組，病人將進入哪一組完全是隨機產(chǎn)生的，而不是人為地挑選哪些病人進入治療組，哪些病人進入對照組。如果參加試驗的病人群體足夠大，隨機化分配的結(jié)果將會使治療組和對照組的病人有相似的特點。否則，如果由研究人員來挑選的話，就可能有意無意地把病情較輕的病人挑選入治療組，使得治療組的療效過于顯著。

在做對照試驗時，為了盡量避免主觀偏差，還需要遵循其他一些原則。在有可能影響效果的各個方面，治療組和對照組的病人都應(yīng)該相同或相似。而且，治療組和對照組的病人的年齡、體重、健康狀況、接受其他治療的情況等各個方面也應(yīng)該盡量相似。

案例3（脊髓灰質(zhì)炎）1916年小兒麻痹癥（脊髓灰質(zhì)炎）襲擊了美國，以后的40年間，受害者成千上萬。20世紀50年代，人們開始發(fā)現(xiàn)預(yù)防疫苗。當(dāng)時薩凱（Salk）培育的疫苗最有希望。他的疫苗在實驗室中表現(xiàn)良好：安全，產(chǎn)生對脊髓灰質(zhì)炎病毒的抗體。但是在大規(guī)模使用前必須進行現(xiàn)場人體試驗，通過試驗最后確定疫苗是否有效。只有這樣才能達到保護兒童的目的。

當(dāng)時采取了隨機對照的研究方案，對每個兒童用類似投擲一個硬幣的方法決定是否將他編入試驗組：正面朝上分在試驗組，否則分在對照組。除了試驗的設(shè)計人員，連醫(yī)生也不知道哪個兒童分在試驗組，哪個兒童分在對照組。

然后給分在試驗組的兒童注射疫苗；給分在對照組的兒童注射生理鹽水，讓他們認為也被注射了疫苗。

得到的結(jié)果如下：

試驗人數(shù)

試驗后的發(fā)病率

試驗組

20萬

28/100000

對照組

20萬

71/100000

試驗結(jié)果顯示，疫苗將小兒麻痹癥的發(fā)病率從降低到。由于71和28的差別超出了隨機性本身所解釋的范圍，所以宣布疫苗是成功的。案例3中的隨機對照試驗又稱為隨機對照雙盲試驗，雙盲之一是指兒童自己不知道是在實驗組還是在對照組，也就是說不知道自己被注射的是疫苗還是安慰劑，甚至是不知道有安慰劑，這就有效地避免了潛在的心理影響。另一盲是指醫(yī)生不了解他診斷的病人是在對照組還是在實驗組，這就避免了醫(yī)生對疫苗的主觀看法帶來的可能影響。在可能的場合，隨機對照雙盲試驗可以最大限度地避免心理因素的影響。問題1：如何使用安慰劑？問題2：使用安慰劑要注意什么？問題3：使用安慰劑的隨機對照試驗比未使用安慰劑的隨機對照試驗好在哪里？（三）鞏固練習(xí)在畜牧業(yè)上，許多試驗證明腐植酸是家畜家禽營養(yǎng)因素之一，飼料中添加腐鈉可提高畜禽的日增重和飼料轉(zhuǎn)化率。為進一步開展腐植酸在畜牧業(yè)上的研究、開發(fā)和應(yīng)用，將腐鈉作為添加劑，進行了飼喂產(chǎn)蛋雞的試驗，希望通過此試驗觀察對雞群產(chǎn)蛋性能的影響。

以下試驗?zāi)男┦请S機對照試驗：

試驗一：

海賽褐蛋雞720只。前三個月按原有的配料供給飼料，后三個月除在飼料中按比例先預(yù)混再全部混合的方法添加0.5%腐植酸鈉,經(jīng)過本試驗觀察，按飼料0.5%添加腐鈉喂養(yǎng)蛋雞，對雞的生長發(fā)育有一定促進作用，提高了產(chǎn)蛋率。試驗二：

分為2組，每組360只。試驗組健康狀況良好，對照組健康狀況較差。試驗組除在飼料中按比例先預(yù)混再全部混合的方法添加0.5%腐植酸鈉外，其它飼料供給、營養(yǎng)水平、