隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)案例

第4章典型統(tǒng)計(jì)案例4.1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)案例在一般人的心目中，要試驗(yàn)一種藥物的療效，是很簡(jiǎn)單的一件事。只要找一批病人，對(duì)他們用藥，看看能不能把他們的病治好，不就得了？在以前，醫(yī)生的確是用這種辦法做臨床試驗(yàn)的，有時(shí)也能夠有很明確的結(jié)果1885年7月6日，巴斯德做了一次被認(rèn)為是歷史上最著名的臨床試驗(yàn)，給一位9歲的男孩注射了狂犬病疫苗。這名男孩在兩天前被一頭狂犬嚴(yán)重咬傷。在隨后的10天內(nèi)，巴斯德給這名男孩共注射了12次疫苗。幾天后，男孩便康復(fù)回家了。第二年3月1日，巴斯德向法國(guó)科學(xué)院報(bào)告了他對(duì)狂犬病的治療結(jié)果，呼吁建立狂犬病疫苗中心。到1890年，世界各國(guó)許多地方都建立了狂犬病治療中心。由于人們?cè)诘昧丝袢≈蟊厮罒o(wú)疑，死亡率百分之百，而巴斯德治療的狂犬病人卻活了下來(lái)，因此不難得出結(jié)論，巴斯德的療法是卓有成效的。但是這個(gè)著名的試驗(yàn)也是一個(gè)很不尋常的事例。能夠起死回生的靈丹妙藥極為罕見(jiàn)。

藥物通常只是用來(lái)減輕、消除癥狀，減少病痛，降低死亡的危險(xiǎn)。對(duì)絕大多數(shù)疾病來(lái)說(shuō)，藥物療效并不是非此即彼、要么有效要么無(wú)效沒(méi)有中間狀態(tài)那么簡(jiǎn)單。這時(shí)候，要判別藥物的療效，就困難得多。有很多因素會(huì)影響到人們對(duì)藥物療效的認(rèn)定。許多疾病都能夠自愈，例如感冒、失眠癥，不必治療也會(huì)痊愈。甚至像癌癥這樣的所謂“不治之癥”，也有一部分病人會(huì)自愈。還有許多疾病的狀況受病人的心理因素的影響很大，給病人服用并無(wú)藥效的假藥（“安慰劑”），也會(huì)出現(xiàn)一定的療效，有時(shí)能達(dá)到30％甚至更高。有些慢性病，病情自己會(huì)時(shí)好時(shí)壞。而像心急梗死、中風(fēng)這種能致命的疾病，其死亡率與年齡、性別、生活習(xí)慣等多種因素有關(guān)，波動(dòng)很大，難以對(duì)個(gè)體做出預(yù)測(cè)。還有一些疾病的病情好壞，取決于病人的自述或醫(yī)生的主觀判斷，其結(jié)果很容易受到病人或醫(yī)生的主觀愿望的影響而出現(xiàn)偏差。為了避免上述因素，在臨床測(cè)試一種新藥的療效時(shí)，就必須精心設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，一組病人接受新藥治療，其他組——對(duì)照組——可以有不同的形式然后比較不同組的結(jié)果。案例1（壞血病的研究）17世紀(jì)初期，長(zhǎng)期在海上航行的水手經(jīng)常患?jí)难?。壞血病的癥狀是牙齦腫大出血，皮膚出現(xiàn)青灰色的斑點(diǎn)。英國(guó)海軍部試圖考察壞血病的起因。他們懷疑這是因?yàn)樗煮w內(nèi)缺少柑橘類(lèi)水果中的某種成分造成的。當(dāng)此想法提出時(shí)，剛好有4艘軍艦要遠(yuǎn)航。

為了調(diào)查水手是否由于缺少柑橘類(lèi)的水果而導(dǎo)致壞血病，海軍設(shè)計(jì)了一次試驗(yàn)：隨機(jī)地安排一艘軍艦上的水兵每天喝柑橘，另外3艘軍艦不供應(yīng)柑橘。

試驗(yàn)的結(jié)果是：航行還沒(méi)結(jié)束，沒(méi)有提供柑橘的水手多數(shù)得了壞血病，而提供柑橘汁的軍艦沒(méi)有發(fā)現(xiàn)壞血病。最后，提供柑橘汁的軍艦不得不把攜帶的柑橘分給其他的軍艦，以幫助他們順利返航。分析：設(shè)想如果不設(shè)對(duì)照組，讓4艘軍艦都提供柑橘汁，就沒(méi)有士兵患上壞血病，海軍部無(wú)法作出判斷是否其他的食品或治療避免了壞血病。因此，好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)都應(yīng)當(dāng)有一個(gè)試驗(yàn)組和一個(gè)對(duì)照組。問(wèn)題1：在這個(gè)案例中，什么是試驗(yàn)組,

什么是對(duì)照組？問(wèn)題2：為什么試驗(yàn)組要隨機(jī)抽取呢？問(wèn)題3：隨機(jī)選擇試驗(yàn)組對(duì)試驗(yàn)結(jié)果

有什么影響？問(wèn)題4：安排試驗(yàn)的基本原則是什么？

案例2（靜脈吻合分流術(shù)）在一些肝硬化病例中，許多病人會(huì)肝出血直至死亡。歷史上有一種稱(chēng)為“靜脈吻合分流術(shù)”的外科手術(shù)用于治療肝硬化，其原理是運(yùn)用外科手術(shù)的方法使血液改變方向。這種手術(shù)花費(fèi)很大，并且有很高的危險(xiǎn)性。值得做這樣的手術(shù)嗎？為了解決上述問(wèn)題，一共進(jìn)行了三批51次手術(shù)試驗(yàn)。第一批進(jìn)行了32次無(wú)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果如下：設(shè)計(jì)方法

試驗(yàn)次數(shù) 顯著有效 中等有效 無(wú)效

32

24

7

1

所占比例

75％

21.9％

3.1％

第二批共進(jìn)行了15次試驗(yàn)，這批試驗(yàn)有對(duì)照組，但是對(duì)照組的病人不是隨機(jī)選取的。醫(yī)生根據(jù)病人的臨床診斷情況決定是將病人編入試驗(yàn)組做手術(shù)，還是編入對(duì)照組做手術(shù)。結(jié)果如下：設(shè)計(jì)方法

試驗(yàn)次數(shù)

顯著有效 中等有效 無(wú)效

15

10

3

2所占比例

66.7％

20％ 13.3％

第三批是隨機(jī)選取對(duì)照組。這批試驗(yàn)共有4次手術(shù)。隨機(jī)選取的方式可以是擲硬幣，如果硬幣正面朝上就將病人選入試驗(yàn)組做手術(shù)，否則放入對(duì)照組不做手術(shù)。這次試驗(yàn)的結(jié)果如下：設(shè)計(jì)方法

試驗(yàn)次數(shù)

顯著有效

中等有效

無(wú)效

4

0

1

3所占比例

0％

25％

75％分析：第一批試驗(yàn)說(shuō)明有75％的手術(shù)顯著有效，21.9％的手術(shù)中等有效，看來(lái)手術(shù)是值得做的。第二批試驗(yàn)結(jié)果是66.7％的手術(shù)顯著有效，20％中等有效，13.3％的手術(shù)無(wú)效。這次試驗(yàn)結(jié)果與無(wú)對(duì)照組的試驗(yàn)結(jié)果差別不大。

第三批試驗(yàn)結(jié)果顯示“靜脈吻合分流術(shù)”試驗(yàn)幾乎沒(méi)有什么價(jià)值。

本案例通過(guò)無(wú)對(duì)照組、非隨機(jī)有對(duì)照組、隨機(jī)有對(duì)照組試驗(yàn)結(jié)果的比較說(shuō)明在試驗(yàn)研究中“隨機(jī)化原則”的重要性和必要性，如果不進(jìn)行隨機(jī)安排對(duì)照組就可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論。

遵循“隨機(jī)化”原則，即參加試驗(yàn)的所有病人被隨機(jī)地分配到不同的組，病人將進(jìn)入哪一組完全是隨機(jī)產(chǎn)生的，而不是人為地挑選哪些病人進(jìn)入治療組，哪些病人進(jìn)入對(duì)照組。如果參加試驗(yàn)的病人群體足夠大，隨機(jī)化分配的結(jié)果將會(huì)使治療組和對(duì)照組的病人有相似的特點(diǎn)。否則，如果由研究人員來(lái)挑選的話(huà)，就可能有意無(wú)意地把病情較輕的病人挑選入治療組，使得治療組的療效過(guò)于顯著。

在做對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，為了盡量避免主觀偏差，還需要遵循其他一些原則。在有可能影響效果的各個(gè)方面，治療組和對(duì)照組的病人都應(yīng)該相同或相似。而且，治療組和對(duì)照組的病人的年齡、體重、健康狀況、接受其他治療的情況等各個(gè)方面也應(yīng)該盡量相似。

案例3（脊髓灰質(zhì)炎）1916年小兒麻痹癥（脊髓灰質(zhì)炎）襲擊了美國(guó)，以后的40年間，受害者成千上萬(wàn)。20世紀(jì)50年代，人們開(kāi)始發(fā)現(xiàn)預(yù)防疫苗。當(dāng)時(shí)薩凱（Salk）培育的疫苗最有希望。他的疫苗在實(shí)驗(yàn)室中表現(xiàn)良好：安全，產(chǎn)生對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒的抗體。但是在大規(guī)模使用前必須進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)人體試驗(yàn)，通過(guò)試驗(yàn)最后確定疫苗是否有效。只有這樣才能達(dá)到保護(hù)兒童的目的。

當(dāng)時(shí)采取了隨機(jī)對(duì)照的研究方案，對(duì)每個(gè)兒童用類(lèi)似投擲一個(gè)硬幣的方法決定是否將他編入試驗(yàn)組：正面朝上分在試驗(yàn)組，否則分在對(duì)照組。除了試驗(yàn)的設(shè)計(jì)人員，連醫(yī)生也不知道哪個(gè)兒童分在試驗(yàn)組，哪個(gè)兒童分在對(duì)照組。

然后給分在試驗(yàn)組的兒童注射疫苗；給分在對(duì)照組的兒童注射生理鹽水，讓他們認(rèn)為也被注射了疫苗。

得到的結(jié)果如下：

試驗(yàn)人數(shù)

試驗(yàn)后的發(fā)病率

試驗(yàn)組

20萬(wàn)

28/100000

對(duì)照組

20萬(wàn)

71/100000

試驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗將小兒麻痹癥的發(fā)病率從降低到。由于71和28的差別超出了隨機(jī)性本身所解釋的范圍，所以宣布疫苗是成功的。案例3中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)又稱(chēng)為隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，雙盲之一是指兒童自己不知道是在實(shí)驗(yàn)組還是在對(duì)照組，也就是說(shuō)不知道自己被注射的是疫苗還是安慰劑，甚至是不知道有安慰劑，這就有效地避免了潛在的心理影響。另一盲是指醫(yī)生不了解他診斷的病人是在對(duì)照組還是在實(shí)驗(yàn)組，這就避免了醫(yī)生對(duì)疫苗的主觀看法帶來(lái)的可能影響。在可能的場(chǎng)合，隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)可以最大限度地避免心理因素的影響。問(wèn)題1：如何使用安慰劑？問(wèn)題2：使用安慰劑要注意什么？問(wèn)題3：使用安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比未使用安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)好在哪里？（三）鞏固練習(xí)在畜牧業(yè)上，許多試驗(yàn)證明腐植酸是家畜家禽營(yíng)養(yǎng)因素之一，飼料中添加腐鈉可提高畜禽的日增重和飼料轉(zhuǎn)化率。為進(jìn)一步開(kāi)展腐植酸在畜牧業(yè)上的研究、開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，將腐鈉作為添加劑，進(jìn)行了飼喂產(chǎn)蛋雞的試驗(yàn)，希望通過(guò)此試驗(yàn)觀察對(duì)雞群產(chǎn)蛋性能的影響。

以下試驗(yàn)?zāi)男┦请S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：

試驗(yàn)一：

海賽褐蛋雞720只。前三個(gè)月按原有的配料供給飼料，后三個(gè)月除在飼料中按比例先預(yù)混再全部混合的方法添加0.5%腐植酸鈉,經(jīng)過(guò)本試驗(yàn)觀察，按飼料0.5%添加腐鈉喂養(yǎng)蛋雞，對(duì)雞的生長(zhǎng)發(fā)育有一定促進(jìn)作用，提高了產(chǎn)蛋率。試驗(yàn)二：

分為2組，每組360只。試驗(yàn)組健康狀況良好，對(duì)照組健康狀況較差。試驗(yàn)組除在飼料中按比例先預(yù)混再全部混合的方法添加0.5%腐植酸鈉外，其它飼料供給、營(yíng)養(yǎng)水平、