藥物合成反應(yīng)-縮合反應(yīng)

第四章縮合反應(yīng)第二節(jié)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)定義：兩個及兩個以上有機(jī)化合物通過反應(yīng)形成一個新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵一、-羥烷基化反應(yīng)Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng))

在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個增長碳鏈的反應(yīng)稱為Aldol縮合反應(yīng)。機(jī)理活性：酮<醛62%71%60%

定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用.醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用.醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用.65%78%Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))

含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為Tollens縮合反應(yīng)。(45%)(57%)(85%)Claisen-Schimidt反應(yīng)

芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成,-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱為Claisen-Schimidt反應(yīng)。過量(85%)2.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)

Prins甲醛-烯加成反應(yīng)

在無機(jī)酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。(85%)(86%)3.芳醛的-羥烷基化反應(yīng)

安息香縮合反應(yīng)

芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應(yīng)稱為安息香縮合反應(yīng)。(96.5%)(80%)4.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化

Reformatsky反應(yīng)

醛或酮與-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到-羥基酸酯或脫水得,-不飽和酸酯的反應(yīng)稱為Reformatsky反應(yīng)。(若R4=H)-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?/p>

ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：(81%)(91%)Reformatsky的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一Grignard和Normant反應(yīng)（P137)

Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類的反應(yīng)。Grignard試劑Normant試劑二、-鹵烷基化反應(yīng)

Blanc氯甲基化反應(yīng)

芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為Blanc氯甲基化反應(yīng)。為芳環(huán)的親電取代反應(yīng)

供電子基取代吸電子取代ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為：

ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)

及延長碳鏈三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)(140)Pictet-Spengler反應(yīng)(P142)Strecker反應(yīng)(P144)1.Mannich氨甲基化反應(yīng)

含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿)的反應(yīng)稱為Mannich氨甲基化反應(yīng)。含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨機(jī)理親電取代反應(yīng)(95%)用途制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael加成的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)制備多一個碳的同系物2.Pictet-Spengler四氫異喹啉類合成反應(yīng)

-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱為Pictet-Spengler反應(yīng)。是Mannich氨甲基化反應(yīng)的特殊例子。3.Strecker氨基酸合成反應(yīng)

醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱為St