一例白色念珠菌敗血癥伴腦病應(yīng)用大劑量氟康唑治療臨床體會(huì) 處方點(diǎn)評(píng)實(shí)例 黃仲義

病例基本情況姓名：張**年齡：48性別：男住院號(hào)：397724基礎(chǔ)疾?。?.黃疸待查2.膽囊結(jié)石3.膽囊炎入院日期：2009.12.3入院原因：因急性膽管炎，劇烈腹痛，發(fā)熱入院出院日期：2010.1.27出院診斷：1.急性阻塞性化膿性膽管炎

2.感染性休克

3.真菌性敗血癥伴真菌性腦病（白色念珠菌）2021/4/201

病程描述入院日期：2009.12.3第一次手術(shù)：2009.12.4ERCP取石，并確診急性化膿性膽管炎，放置鼻膽管，減壓引流第二次手術(shù)：病員自行拔除鼻膽管，并常規(guī)進(jìn)食后，病情加重，惡化，高熱40℃，血壓下降，臨床提示急性化膿性膽管炎中毒性休克，于2009.12.7行第二次手術(shù)，膽總管切開取石，膽囊大部切除術(shù)，T管引流，術(shù)后一周內(nèi)病情有所緩解，但好轉(zhuǎn)較慢（包括肝功與腸功），腹部脹氣嚴(yán)重第三次手術(shù)：2009.12.15因切口部分撕裂,再次切口擴(kuò)創(chuàng)及再次縫合第四次手術(shù)：2009.12.21起再次高熱>39℃,出現(xiàn)以燥狂為主重度精神癥狀【精神科（外院會(huì)診）診斷為早期精分癥】，重度腹部脹氣，腹隆似小丘，血培養(yǎng)提示白色念珠菌敗血癥第五階段：臨床及病原學(xué)提示白色念珠菌敗血癥后，更換抗菌藥物加強(qiáng)抗真菌治療。采用大劑量氟康唑治療后，第四日起精神癥狀明顯緩解，體溫逐步下降，周圍血象逐步趨于正常，肝、腎功能也日漸恢復(fù)，于2010.1.27康復(fù)出院。2021/4/202抗菌藥物使用情況在確診白色念珠菌敗血癥前，由于病原體不明，抗菌藥物應(yīng)用較雜，無針對(duì)性，思維不清，任意選藥。先后應(yīng)用呋西地酸500mg，g8h；美洛西林5.0g，2次/日；美羅培南后因精神癥狀停用呋西地酸、美羅培南，改用頭孢吡污與利萘唑胺及氟康唑100mgqd*3天（12.19-21）明確病原體抗菌藥物使用情況采用大劑量氟康唑首日1.0g，第2-4日800mg，第5日600mg，再降至常規(guī)量400mg，共9天，再降至300mg共4天，多次血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后停用臨床及分泌液培養(yǎng)為大腸埃希菌，將四代頭孢更換為復(fù)方氧哌嗪青霉素4.5gq6h*3天，再4.5gq8h*8天（12.25-2010.1.4）美洛西林應(yīng)用：在12.7第二次手術(shù)后12.8起用6.0bid10天（12.8-12.19），臨床并未見療效，后又在1.12起再用5.0bid至1.16，后調(diào)至5.0qd至1.19，這樣應(yīng)用無明確指征（雖1.14分泌物培養(yǎng)見銅綠假單胞菌）2021/4/203結(jié)果2021/4/204

病原學(xué)檢查本例病原學(xué)檢查頻率基本符合要求血培養(yǎng)2009.12.23兩次血培養(yǎng)報(bào)告均為白假絲酵母菌，提示真菌性敗血癥，后進(jìn)一步報(bào)告為白色念珠菌敗血癥，更換抗菌治療，選用大劑量氟康唑治療開始大劑量氟康唑治療第四日起共進(jìn)行六次血培養(yǎng)均為陰性傷口分泌物培養(yǎng)2009.12見大腸埃希菌2010.1.14報(bào)告銅綠假單胞菌2021/4/205體溫曲線變化

12.14-12.21℃2021/4/206體溫曲線變化

12.22-12.30℃2021/4/207

患者肝功動(dòng)態(tài)變化日期項(xiàng)目PTOTr-GTAKP2009.12.14433840020912.2219201688912.24242825010612.2531242239412.26325225311912.27363425710712.28404541211612.29556551613412.308677681173日期項(xiàng)目PTOTr-GTAKP2010.1.11009410163051.41607111023041.61827010383381.1149214302041.1431202521371.19241912597本院正常值PT0-60OT<40r-GT10-75AKP50-1502021/4/208

患者腎功變化日期項(xiàng)目BUNCr20010212.2222.622712.2319.221712.2420.127312.2526.133112.2630.338712.2726.5349日期項(xiàng)目BUNCr2009.12.2823.226812.2919.321712.3016.6209201831.410.21601.69.7148日期項(xiàng)目BUNCr201481.148.11951.194.8189本院正常值BUN2.5—7.5Cr30-1102021/4/209

患者周圍血象變化日期項(xiàng)目白血球總數(shù)中性粒細(xì)胞%2009.12.1138.29212.1715.59212.2121.79212.2220.79312.2322.28912.2425.38412.2524.183日期項(xiàng)目白血球總數(shù)中性粒細(xì)胞%2009.12.2621.48312.2717.880.612.2814.78512.2915.38312.3015.4842081.2日期項(xiàng)目白血球總數(shù)中性粒細(xì)胞%2010.1.412.679.11.613.1751.119.9611.1411.8945從表知開始氟康唑治療后第四日總數(shù)及中性百分比就逐步下降，從12.25起將頭孢吡污更換為復(fù)方氧哌嗪青霉素后血像改善日益顯著2021/4/2010討論（一）

大劑量氟康唑應(yīng)用文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)（一）

療效與劑量關(guān)系文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)【1，2】在中性粒細(xì)胞缺乏和非中性粒細(xì)胞缺乏播散性念珠菌模型中AUC/MIC比值是評(píng)價(jià)氟康唑療效最佳參數(shù)平均氟康唑血清濃度或MIC以及T>MIC時(shí)間均不能預(yù)測(cè)治療效應(yīng)【3】（指復(fù)發(fā)可能性）500例口腔念珠菌感染回顧性分析中發(fā)現(xiàn)AUC0-24hr/MIC>25有效率>90%，相反地AUC0-24hr/MIC<25有效率降至70%【4，5】77例非中性粒細(xì)胞缺乏念珠菌菌血癥死亡率和AUC/MIC和劑量/MIC比例相關(guān)性研究中，存活組與非存活組劑量/MIC比值前者為13.3±10.5，后者7.0±8.0（P=0.3),而AUC/MIC比值在存活組也顯示增高傾向【6】4個(gè)研究600例侵襲性念珠菌菌血癥回顧性分析顯示當(dāng)AUC/MIC>25，臨床成功率70%，而當(dāng)AUC/MIC<25，僅為47%【5，7，8】以上述文獻(xiàn)證實(shí)本例非白念珠菌敗血癥采用大劑量氟康唑必要性2021/4/2011討論（一）

大劑量氟康唑應(yīng)用文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)（一）

療效與劑量關(guān)系[1]AndesD,VanogtropM,Charactenirationandquantitationoftpharmacodynamicsoffluconazoleinanecetropenicmurinedisseminatedcardidiasisinfectionnodel.AntimicrobAgentschemother1999;43:2116-20[2]LouisA,DrusanoGL,BanerieePetal,pharmacodynamicsoffluconazoleinamurineofsystemiccardidiasis.AntimicrobAgentschemother1998;42:1105-9[3]CsajkaC,DecosteredLA,BuclinTetal,PopulationpharmacokinetisoffluconazolegivenforsecondarypreventionoforpharyngralcardidiasisinHIV-positivepatients.EunJclinpharmacol2001;57:723-727[4]AndesDPharmacokineticsandpharmacodynamicsofantifungals.InfectDisclinNorth4m2006;20:679-97[5]RexJH,PfallerMA,GalgianiJNetal,DevelopmentofInterpretiveBreakpointforAntifungalsusceptibilitytestling;clinInfectDis.1997:24:235-47[6]PaiMP,TrunpinRS,GareyKW,Associationoffluconazoleareaundertheconcentration-timecurve/MICanddose/MICratioswithmortalityinnonnertropemicpatientswithcandidiemia.AntimicrobAgentschemother2007;51:35-9[7]TakakuraS,FujharaN,SaitoTetalclinicalfactorsassociatedwithfluconazolenesistanceandshort-termsurvivalinpatientswithcandidabloodstreaminfection.EunJclinMicroInfectDis2004;23:380-8[8]ClancyCJ,Yuvl,monisAJetal,FluconazoleMICandthefulconazoledose/MICratioconnelatewiththerapeuticresponseamongpatientswithcardidemia.AntimicrobAgentschemother2005;49:3171-72021/4/2012討論（二）

大劑量氟康唑應(yīng)用文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)（二）

不良反應(yīng)與劑量關(guān)系39例侵襲性真菌病日劑量800-2000mg，8/39例伴肝功異常，2例見消化道惡心、嘔吐，1例多形紅斑【1】本例經(jīng)驗(yàn)提示見肝功有一過性肝功異常，以r-GT異常最早出現(xiàn)（三天后出現(xiàn)），持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，約三周，此外本例肝功異常似與基礎(chǔ)疾病有關(guān)本例在氟康唑治療過程中，在治療前異常腎功逐步下降，提示氟康唑未見明顯腎功能損害，這與感染得到控制有關(guān)雖文獻(xiàn)有報(bào)導(dǎo)日劑量大于2000mg時(shí)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，其時(shí)平均穩(wěn)態(tài)血濃高達(dá)91.8ug/ml【1】，但本例由于感染得到控制在開始治療后第四天其明顯躁狂精神癥狀就得到明顯緩解[1]AnaissieEJ,kontoyiannis

DP,HulsCetal,safety,plasmaconcentration,andefficacyofhigh-dosefluconazoleininvasivemodelinfections.JInfectDis1995;172:599-6022021/4/2013討論（三）

本例抗菌藥物點(diǎn)評(píng)本例基礎(chǔ)疾病為膽囊結(jié)石，黃疸，膽管炎，因此不應(yīng)選用呋西地酸作為抗MRSA治療，因呋西地酸可引起黃疸，為加重患者基礎(chǔ)病本例無直接MRSA感染證據(jù)，臨床也不支持MRSA感染，因缺乏實(shí)驗(yàn)室依據(jù)故不應(yīng)應(yīng)用呋西地酸及利萘唑胺。本例不僅應(yīng)用利萘唑胺，且應(yīng)用期長(zhǎng)達(dá)10天（12.22至1.4）本例最先應(yīng)用抗菌藥物為美洛西林，雖美洛西林抗菌譜廣，在膽道中有較好分泌，但本例早期病原體為大腸埃希菌，本例大腸埃希菌可能為耐β-內(nèi)酰胺的醫(yī)院獲得感染，很可能是產(chǎn)ESBL菌株，因此選用本品并不適宜，加之本品半衰期短僅為1-1.5hr左右，采用一日二次給藥顯然不妥，更不宜處是在1.12再度使用本品缺乏依據(jù)。此外本品引起機(jī)合感染發(fā)生率高達(dá)18%在出現(xiàn)精神癥狀后僅依據(jù)與藥劑科一次通電話詢問就將此精神癥狀歸諸于美羅培南，似顯較輕率，而未在造成精神癥狀原因上分析，險(xiǎn)些延誤病情在出現(xiàn)精神癥狀后，停用美羅培南選用四代頭孢依據(jù)不足，無明確邏輯思維依據(jù)，更未考慮此大腸病原體很可能是產(chǎn)ESBL菌株2021/4/2014討論（三）

本例抗菌藥物點(diǎn)評(píng)結(jié)論：本例抗菌藥物選用較雜，無針對(duì)性，思維不清，任意選藥應(yīng)用抗菌藥物必須有明確邏輯思維，需考慮下例幾點(diǎn)：經(jīng)驗(yàn)治療中需考慮可能病原體，選用相應(yīng)抗菌藥物應(yīng)考慮病員全身狀態(tài)應(yīng)考慮選用藥物體內(nèi)分布，是否與感染器官有分布同步性應(yīng)考慮所選藥物最常見不良反應(yīng)，病員能否耐受與病員基礎(chǔ)疾病相關(guān)性，是否會(huì)加重基礎(chǔ)疾病應(yīng)選用合適劑量與合適給藥方案抗真菌藥物現(xiàn)主張搶先治療，而本例中僅使用100mgqd

不知是作何種治療？2021/4/2015討論（四）

本例醫(yī)療費(fèi)用分析總費(fèi)用99547.85，其中西藥費(fèi)高達(dá)58493.20，占總費(fèi)用58.76%，而手術(shù)費(fèi)為6541.20，僅占總費(fèi)用6.57%。58.76%西藥費(fèi)用主要為抗菌藥費(fèi)費(fèi)用，其中美能10780，呋西地酸1305，美洛西林5635，頭孢吡污634.80，復(fù)方氧哌嗪青霉素3748，氟康唑17177，在上述藥費(fèi)中氟康唑，復(fù)方氧哌嗪青霉素實(shí)屬必用。因此如能做到正確合理用藥，西藥費(fèi)用可下降25000元左右，下降25%。如由于抗菌藥物正確應(yīng)用則相應(yīng)住院日期可減少，治療費(fèi)用可下降?，F(xiàn)床位費(fèi)高達(dá)8300.00，治療費(fèi)用高達(dá)4500.19，如下降1/3則可減少支出，治療費(fèi)用為1485.06，住院費(fèi)可減少2739.00，這樣整個(gè)醫(yī)療費(fèi)用僅需7萬左右，可節(jié)約30%。由此可見，當(dāng)前醫(yī)保過