治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥2

第13章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

2021/5/71中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱(chēng)。病理上可見(jiàn)腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。主要疾病包括帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。2021/5/72第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱(chēng)震顫麻痹，是錐體外系基底神經(jīng)節(jié)功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國(guó)人JamesParkinson于1817年首次描述。

2021/5/73Pakinsondisease,也稱(chēng)震顫麻痹

病變部位：黑質(zhì)－紋狀體(substantianigra)(striatum)病因：黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙二種神經(jīng)DA能神經(jīng)Ch能神經(jīng)黑質(zhì)病變→DA能功能↓Ch能功能↑2021/5/74PD主要臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)步態(tài)異常初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)多在60歲后發(fā)病，起病隱匿，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇2021/5/75病因及發(fā)病機(jī)制1．年齡老化黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長(zhǎng)逐年減少。但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。

2021/5/76病因及發(fā)病機(jī)制2．環(huán)境因素80年代初美國(guó)加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類(lèi)衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)給猴注射后出現(xiàn)酷似人類(lèi)原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應(yīng)。MPTP在腦內(nèi)通過(guò)一系列的生化反應(yīng)，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類(lèi)似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一

2021/5/77病因及發(fā)病機(jī)制3．遺傳因素PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象；約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳；細(xì)胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一；少數(shù)家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突變密切相關(guān)2021/5/78病理主要病理改變是黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、缺失出現(xiàn)癥狀時(shí)DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀明顯時(shí)神經(jīng)元丟失嚴(yán)重。2021/5/79病理生理基礎(chǔ)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80%~99%)該生化異常與臨床癥狀嚴(yán)重程度成正比2021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:02:39PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711生化病理-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學(xué)DA神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應(yīng)是增加紋狀體GABA釋放2021/5/712多巴胺的合成和代謝

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司來(lái)吉蘭SODReserpine硝替卡朋司來(lái)吉蘭AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑2021/5/713藥物治療與療效評(píng)價(jià)目前藥物治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)藥理作用機(jī)制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類(lèi)，兩類(lèi)藥物合用可增強(qiáng)療效。兩類(lèi)藥物的治療作用目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。2021/5/714機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物--“金標(biāo)準(zhǔn)”一、擬多巴胺藥2021/5/715擬多巴胺類(lèi)藥分類(lèi)多巴胺前體藥：L-DOPAL-DOPA增效藥（1）AADC抑制藥：卡比多巴

（2）MAO-B抑制藥：司來(lái)吉蘭

（3）COMT抑制藥：硝替卡朋多巴胺受體(D2-like)激動(dòng)藥：溴隱亭促多巴胺釋放藥：金剛烷胺2021/5/716

Levodopa,L-dopa是兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過(guò)程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。(1)多巴胺前體藥：左旋多巴Levodopa2021/5/717藥代學(xué)口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加可降低其生物利用度95%被脫羧酶脫羧,并有首關(guān)消除僅1%的原形藥物可到達(dá)腦內(nèi)外周脫羧酶抑制藥顯著增加原形藥物透過(guò)血腦屏障2021/5/718左旋多巴（levodopa，L-dopa）治療作用多巴脫羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反應(yīng)L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)脫羧酶(AADC)多巴胺在外周細(xì)胞（胞漿）10%進(jìn)入循環(huán)、外周組織高香草酸，苦杏仁酸極少量（1%）進(jìn)入中樞腦內(nèi)2021/5/719療效以及作用特點(diǎn)L-dopa的作用具有以下特點(diǎn)：奏效慢，用藥2-3周后才出現(xiàn)體征的改善，1-6個(gè)月后才獲得最大療效。對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及老年者患者效果較差。肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難好，震顫差。對(duì)氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)無(wú)效。2021/5/720治療原則從小劑量開(kāi)始，緩慢遞增劑量。劑量應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)患者年齡、癥狀類(lèi)型、嚴(yán)重程度、有無(wú)合并癥等選擇藥物及劑量2021/5/721藥物相互作用

1.禁止同時(shí)服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，進(jìn)入腦循環(huán)L-dopa↓，↓療效、↑不良反應(yīng)

2.不宜合用吩噻嗪類(lèi)，利血平因吩噻嗪類(lèi)、利血平等通過(guò)阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲(chǔ)存而引起藥源性帕金森氏綜合征,它們可拮抗L-dopa的作用2021/5/722

3.禁止同時(shí)服用MAO-A抑制劑

因可阻斷NA代謝,升高血中NA濃度,升高血壓可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的不良反應(yīng)藥物相互作用2021/5/723【不良反應(yīng)】與刺激胃腸道興奮中樞催吐感受器的D2受體有關(guān)。飯后服或劑量遞增減速可減輕癥狀。體位性低血壓、心律失常興奮，焦慮等，與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，減量或換藥。治療：氯氮平①老年人出現(xiàn)頭面部多種不自主運(yùn)動(dòng)；年輕者出現(xiàn)舞蹈癥；②開(kāi)關(guān)現(xiàn)象：突然發(fā)生短暫少動(dòng)后又突然自然恢復(fù)。胃腸道反應(yīng)

心血管反應(yīng)

精神癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀

2021/5/724二、多巴胺增效藥：酶抑制劑AADC抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥2021/5/725(1)AADC抑制劑：卡比多巴外周脫羧酶抑制劑，不能通過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞的脫羧酶無(wú)作用，單用無(wú)意義。與L-dopa伍用減少其在外周脫羧，增加進(jìn)入CNS的L-dopa，提高療效、減少副作用2021/5/726

兩藥合用的優(yōu)點(diǎn)如下：（1）減少L-dopa最適劑量；（2）明顯減輕或防止L-dopa對(duì)心臟的毒副作用；（3）在治療開(kāi)始時(shí)能更快地達(dá)到L-dopa的有效劑量。

2021/5/7272021/5/728(2)MAO-BInhibitor

司來(lái)吉蘭SelegilineA:Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑?？蛇x擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。B:本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過(guò)程中OH-自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。2021/5/729(3)COMT抑制藥ADCC——DACOMT——3-O-甲基多巴（3-OMD）

3-OMD與L-DOPA競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體——減少L-DOPA進(jìn)入腦組織L-DOPA2021/5/730硝替卡朋（nitecapone）1.不通過(guò)血腦屏障，僅在外周抑制COMT，增加L-DOPA進(jìn)入中樞。2.對(duì)中樞COMT無(wú)效。托卡朋（tocapone）安托卡朋（entacapone）抑制外周COMT（增加L-DOPA進(jìn)入中樞）抑制中樞COMT（DA中樞代謝↓）2.應(yīng)用：更適合癥狀波動(dòng)患者3.常見(jiàn)不良反應(yīng)：腹瀉2021/5/731Pharmacologicaleffects-對(duì)黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有強(qiáng)激動(dòng)作用-對(duì)外周α-R有弱激動(dòng)作用溴隱亭（bromocriptine）長(zhǎng)期用L-dopa療效減弱。DA-R激動(dòng)劑直接激動(dòng)DA受體，仍可獲得療效-對(duì)結(jié)節(jié)漏斗處DA-R有選擇激動(dòng)作用，減少催乳素釋放(三)中樞多巴胺受體激動(dòng)劑2021/5/732影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，持續(xù)短，連用6-8周后療效↓。與抗膽堿藥、復(fù)方多巴制劑合用—協(xié)同2、抑制神經(jīng)末梢對(duì)DA再攝取3、對(duì)DA受體有一定的直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進(jìn)紋狀體殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA金剛烷胺（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses2021/5/733二、中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中ACh的作用，其療效不如左旋多巴。主要適用于：(1)輕癥患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)治療抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)；(4)與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；2021/5/734特點(diǎn)：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對(duì)震顫療效較好，對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩較差③對(duì)抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效④用于輕癥患者⑤不良反應(yīng)比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）2021/5/735第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥隨著人類(lèi)平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類(lèi)晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。2021/5/736癡呆原因：

變性疾?。喊柎暮Ｄ　⑴两鹕?、老年性舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃匝苄约膊。憾喙Ｈ园V呆、皮質(zhì)下白質(zhì)腦病損傷：拳擊家癡呆、腦外傷后、腦缺氧后、蛛網(wǎng)膜下腔出血、一氧化碳中毒感染：腦炎、腦膜炎后、克-雅病、艾滋病2021/5/737阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。2021/5/738阿爾茨海默病的病理特征細(xì)胞外神經(jīng)炎性斑塊(neuriticplaques)主要成分:β-淀粉樣蛋白(-amyloid，A)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles)主要成分:蛋白高磷酸化使該蛋白與微管解離，形成聚集2021/5/739主要癥狀進(jìn)行性記憶損害認(rèn)知功能障礙行為改變：妄想、偏執(zhí)、社會(huì)恰當(dāng)性喪失進(jìn)行性語(yǔ)言功能降低2021/5/740主要治療藥物：一、AChE抑制劑二、M受體激動(dòng)藥三、NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)2021/5/741一、膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine）第一代產(chǎn)品[體內(nèi)過(guò)程]1.PO或注射給藥2.食物影響吸收，易通過(guò)血腦屏障，全身分布[藥理作用]改善藥物、缺氧、老化等引起的學(xué)習(xí)記憶能力的降低1.可逆性抑制AChE，中樞ACh↑2.激動(dòng)M、N受體，促進(jìn)Ach、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）、5－HT等釋放3.改善中樞對(duì)葡萄糖的利用2021/5/742[臨床應(yīng)用]與卵磷脂合用治療AD，提高認(rèn)知、自理能力，為目前最有效藥物。[不良反應(yīng)]肝臟毒性(25%)，停藥可恢復(fù)；1/3胃腸反應(yīng)[藥物相互作用]1.改變茶堿的代謝途徑2.西米替丁升高tacrine的血漿藥物濃度3.合用磷脂類(lèi)增強(qiáng)tacrine對(duì)AD的療效2021/5/743多奈哌齊（donepezil）1