中國慢性淋巴細胞白血病診治指南

中國慢性淋巴細胞白血病診治指南

定義慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特征。所謂的T-CLL現(xiàn)歸為T幼稚淋巴細胞白血病(T-PLL)。臨床表現(xiàn)

中位發(fā)病年齡在65歲左右，起病緩慢隱襲，可有疲乏無力、體力下降、盜汗、食欲減退和虛弱等表現(xiàn)，疾病晚期可出現(xiàn)體重減輕、反復感染、出血和嚴重的貧血癥狀；80%以上患者有淋巴結腫大，50%的患者有輕到中度的脾臟腫大，部分患者疾病晚期可有肝臟腫大。胸骨壓痛罕見。部分患者可出現(xiàn)皮損；CLL易并發(fā)自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白試驗陽性，其中近半數(shù)有自身免疫性溶血性貧血(AIHA)表現(xiàn)。少數(shù)合并免疫性血小板減少癥(ITP)、純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)；10%~15%患者轉化為侵襲性淋巴瘤/白血病，最常見轉化為大細胞淋巴瘤，稱為Richter綜合征；診斷標準

外周血B淋巴細胞計數(shù)5109/L，且3個月。B細胞<5109/L，存在CLL細胞骨髓浸潤所致血細胞減少，也可診斷CLL；血涂片中的白血病細胞特征性的表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細胞，胞質少、核致密、核仁不明顯、染色質部分聚集。涂抹細胞也是CLL的特征。外周血淋巴細胞中幼稚淋巴細胞<55%；典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD22及CD79b弱表達(dim)。白血病細胞限制性表達或輕鏈。備注：⑴B淋巴細胞<5109/L，存在CLL細胞骨髓浸潤所致血細胞減少，診斷CLL；⑵免疫表型不典型CLL:sIgbright,CD20bright,CD23-/dimFMC7+,IHC檢測CCND1或FISH檢測t(11;14)診斷標準SLL：與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。具有CLL的組織形態(tài)與免疫表型特征。診斷標準：淋巴結和/或脾、肝腫大；無骨髓浸潤所致的血細胞減少；外周血B細胞<5×109/L。單克隆B淋巴細胞增多癥(MBL)：MBL是指健康個體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細胞。診斷標準：B細胞克隆性異常；B淋巴細胞<5×109/L；無肝脾淋巴結腫大(所有淋巴結<1.5cm)；無貧血及血小板減少；無LPD的其他臨床癥狀。根據(jù)免疫表型將分為二類：即CD5+MBL(CLL樣表型)或CD5-MBL(非CLL樣)。CLL積分系統(tǒng)MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLLB-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378分期：Rai和Binet分期系統(tǒng)Rai分期Binet分期危險分組生存期(年)0期.僅有外周血和骨髓中淋巴細胞增多

A期.<3個區(qū)域淋巴結腫大，Hb>100g/L，PLT>100×109/L低危14-17Ⅰ期.淋巴細胞增多伴淋巴結腫大B期.3個區(qū)域淋巴結腫大,Hb>100g/L，PLT>100×109/L中危5-7Ⅱ期.淋巴細胞增多伴肝和/或脾腫大Ⅲ期.淋巴細胞增多伴Hb<110g/LC期.Hb<100g/L,和/或PLT<100×109/L,不管淋巴結區(qū)域累及多少高危2-3Ⅳ期.淋巴細胞增多伴PLT<100×109/L外周血淋巴細胞>15109/L(持續(xù)4周)和骨髓淋巴細胞40%淋巴結區(qū)包括：⑴頭部和頸部，包括咽淋巴環(huán)；⑵腋窩；⑶腹股溝；⑷可觸及的脾臟；⑸可觸及的肝臟。

[體檢！?。預后評估

預后良好預后不良DNA測序：IGHV

2%突變2%突變流式細胞術CD38ZAP70

30%

30%20%

20%預后不良預后中等預后良好del(11q)del(17p)正常+12單純del(13q)間期細胞遺傳學(FISH)IGHV基因突變及其流式替代標志治療前、換方案前重復FISH檢查

鑒別診斷B幼稚淋細胞白血病(PLL)毛細胞白血病(HCL)套細胞淋巴瘤(MCL) 脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)濾泡淋巴瘤(FL)

小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)：淋巴結/脾腫大、無骨髓浸潤所致的血細胞減少及外周血B細胞<5109/L。鑒別診斷

形態(tài)學特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL

細胞大小小中中/大中小很小染色質成塊致密疏松/棉絮狀斑點狀致密致密核仁無/小顯著無無/小無無核形規(guī)則規(guī)則腎形切跡規(guī)則核裂細胞質甚少中豐富/絨毛中少甚少9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:06:07PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3鑒別診斷免疫表型CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL積分3~50~201~20~20~1CD5++-/+陰性+++-CD23++-/+陰性-/+-/+-/+sIg弱表達強表達強表達強表達強表達強表達FMC7-/+++++++++++CD79b弱表達強表達中等表達強表達強表達強表達CCND1陰性陰性弱表達陽性陰性陰性鑒別診斷

FISHCLLB-PLLHCLMCLSMZLFLdel(13q)40%~50%存在無存在存在無del(11q)20%存在無存在存在無+1215%罕見罕見/無罕見無罕見del(17p)10%50%無存在罕見無/罕見t(11;14)無存在無無t(14;18)無無無存在del(7q)/+3無無存在無治療指征

符合下述任何一項即開始治療。不符合治療指征的患者，每2~6個月隨訪：隨訪內容包括血常規(guī)、臨床癥狀、肝脾淋巴結腫大等。進行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和/或血小板進行性減少。巨脾(如左肋緣下6cm)或進行性或有癥狀的脾腫大。巨塊型淋巴結腫大(如最長直徑10cm)或進行性或有癥狀的淋巴結腫大。進行性淋巴細胞增多，如2個月內增多50%，或淋巴細胞倍增時間(LDT)6個月。當初始淋巴細胞30109/L，不能單憑LDT作為治療指征。治療指征淋巴細胞數(shù)200109/L，或存在白細胞淤滯癥狀。自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和/或血小板減少(ITP)對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳。至少存在下列一種疾病相關癥狀：－在以前6月內無明顯原因的體重下降≥10%。－嚴重疲乏[如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進行常規(guī)活動]。－無感染證據(jù)，發(fā)熱38.0℃，≥2周。－無感染證據(jù)，夜間盜汗1個月?；颊咭庠?。臨床試驗。治療前檢查評估：必需

治療前必需進行全面評估的參數(shù)，初診CLL患者必須進行以下檢查項目：病史；體格檢查：特別是淋巴結包括咽淋巴環(huán)和肝脾的大??；體能狀態(tài)：ECOG及疾病累積評分表(CIRS)評分；B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；血常規(guī)檢測，包括白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)、血紅蛋白等；血清生化檢測，包括肝腎功能、電解質、乳酸脫氫酶、2-微球蛋白等；骨髓活檢±涂片：治療前、療效評估及鑒別血細胞減少原因；HBV檢測；如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療，超聲心動圖檢查；育齡女性妊娠試驗。特殊情況下檢測：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅計數(shù)和直接抗人球蛋白試驗；治療前胸部/腹部/骨盆CT；生育和精子庫相關問題的討論等。(下頁具體)免疫球蛋白定量檢測：反復感染時，指導IVIG。網(wǎng)織紅計數(shù)和直接抗人球蛋白試驗：貧血時，AIHA?治療前胸部/腹部/骨盆CT，特別是外周存在淋巴結腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結。生育和精子庫相關問題的討論等。對于懷疑存在Richter轉化的患者可以行PET/CT以指導淋巴結活檢的部位。治療前檢查評估-特殊情況需要

體能狀態(tài)評分及疾病累積評分

改良疾病累積評分表(M-CIRS量表)累及系統(tǒng)評分(0～4)心臟_________高血壓_________血管及血液系統(tǒng)_________呼吸系統(tǒng)_________眼耳鼻喉咽_________上消化道_________下消化道_________肝臟_________腎臟_________泌尿系統(tǒng)_________肌肉骨骼系統(tǒng)_________神經(jīng)系統(tǒng)_________內分泌代謝_________精神心理________總分_______體能狀態(tài)ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分：

0正常生活

1有癥狀，但不需臥床，生活可以自理

250%以上時間不需臥床，偶需照顧

350%以上時間需臥床，需特殊照顧

4臥床不起注：合并癥的評價MCIRS量表包括14個方面，每個系統(tǒng)疾病的嚴重程度均分為5級：0：I級——沒有損害1：II級——輕微損害，但不干擾正常活動，無需治療，預后良好2：III級——中度損害，干擾正常活動，需要治療，預后良好3：IV級——重度損害，可能致殘，立即需要治療，預后較差4：V級——致命性損害，需要緊急治療，預后嚴重。若同一系統(tǒng)同時出現(xiàn)一個以上疾病時，只需記錄最嚴重的疾病。SalviF,etal.JAmGeriatrSoc,2008,56:1926初治患者一線治療選擇

需要根據(jù)FISH結果、年齡及身體適應性分層治療：無del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細胞遺傳學不明(未做FISH)：治療同無del(17p)或del(11q)

無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦存在嚴重伴隨疾病的虛弱患者(不能耐受氟達拉濱等)苯丁酸氮芥潑尼松。環(huán)磷酰胺潑尼松。單用利妥昔單抗。皮質類固醇沖擊療法。無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦

≥70歲或存在嚴重伴隨疾病70歲的患者苯丁酸氮芥±潑尼松利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松利妥昔單抗利妥昔單抗FR(氟達拉濱＋利妥昔單抗)氟達拉濱<70歲≥70歲但無嚴重伴隨疾病的患者：化學免疫治療FCR(氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)FRFC(氟達拉濱＋環(huán)磷酰胺)氟達拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松利妥昔單抗伴del(17p)患者的治療推薦FCRFRHDMP(大劑量甲潑尼龍)±利妥昔單抗。FC氟達拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松利妥昔單抗無有效方案，推薦首選臨床試驗。伴del(11q)患者的治療推薦≥70歲或存在嚴重伴隨疾病的<70歲患者苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松±利妥昔單抗減低劑量的FCR利妥昔單抗FR氟達拉濱伴del(11q)患者的治療推薦<70歲或≥70歲但無嚴重伴隨疾病(化學免疫治療)FCRFC氟達拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松復發(fā)難治患者的治療選擇

復發(fā)/難治患者，根據(jù)重復FISH檢查結果、持續(xù)緩解時間、年齡及身體適應性分層治療無del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細胞遺傳學不明(未做FISH)：治療同無del(17p)或del(11q)

無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦持續(xù)緩解>2年：重復一線治療方案。持續(xù)緩解<2年且年齡70歲化學免疫治療：減低劑量的FCRHDMP±利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松劑量密集利妥昔單抗新鮮冰凍血漿＋利妥昔單抗無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦持續(xù)緩解<2年且年齡70歲或年齡70歲無嚴重伴隨疾?。夯瘜W免疫治療：FCR、CHOP±利妥昔單抗HyperCVAD±利妥昔單抗劑量調整的EPOCH±利妥昔單抗奧沙利鉑＋氟達拉濱＋阿糖胞苷±利妥昔單抗。苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松CHOP：環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿+潑尼松HyperCVAD：環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋地塞米松與大劑量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替伴del(17p)患者的治療推薦CHOP±利妥昔單抗HyperCVAD±利妥昔單抗奧沙利鉑＋氟達拉濱＋阿糖胞苷±利妥昔單抗大劑量甲潑尼龍±利妥昔單抗新鮮冰凍血漿＋利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松。伴del(11q)或細胞遺傳學不明患者的治療推薦同無del(17p)或del(11q)CLL患者的治療方案維持治療維持治療：意義不明確。造血干細胞移植由于自體造血干細胞移植療效并不優(yōu)于化學免疫治療，不推薦采用。異基因造血干細胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植。適應證：氟達拉濱耐藥：對嘌呤類似物為基礎的治療失敗或治療后12個月內復發(fā)具有p53基因異常的患者伴del(11q)的患者，初始治療失敗或僅獲部分緩解Richter轉化患者。

并發(fā)癥治療Richter綜合征：彌漫大B細胞/霍奇金淋巴瘤轉化的CLL患者，大多數(shù)預后很差，中位生存期大多不超過一年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案。自身免疫性血細胞減少癥：激素是一線治療。激素無效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化療前后病毒、細菌、真菌感染的預防和治療；乙肝病毒攜帶者治療中的預防等。支持治療

CLL患者存在較大感染風險，反復感染的患者IVIG維持最低值IgG5g/L。每年接種流感疫苗、每5年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種。療效標準-1參數(shù)CRPRPDA組淋巴結腫大肝腫大脾腫大PBALCBM反映腫瘤負荷無>1.5cm無無<4109/L增生正常,L<30%,無淋巴小結增生低下則為CRi縮小50%縮小50%縮小50%較基線降低50%增大50%增大50%增大50%較基線升高50%B組PLTHbANC反映造血系統(tǒng)(BM)>100109/L>110g/L>1.5109/L功能>100109/L或較基線升高50%>110g/L或較基線升高50%>1.5109/L或較基線升高>50%較基線降低50%(繼發(fā)于CLL)較基線降低>20g/L(繼發(fā)于CLL)

HallekM,etal.Blood,2008,111:5446療效標準-2CR：符合所有標準，無疾病相關全身癥狀；CRi：符合CR，但骨髓恢復不完全；PR：2個A組+

1個B組標準；SD：無PD+未達到PR；PD：1個A組或1個B組標準。復發(fā)：患者達到CR或PR，6個月后PD。難治：治療失敗(未獲CR或PR)或最后1次化療后<6個月PD。微小殘留病灶(MRD)：殘存白血病細胞10-4。隨訪完成誘導治療(一般6療程)達CR/PR的患者無需進一步治療，應該隨訪，包括每3個月血細胞計數(shù)及肝脾、淋巴結觸診等。應該特別注意出現(xiàn)免疫性血細胞減少癥(AIHA、ITP)、繼發(fā)惡性腫瘤包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實體瘤等。主要參考文獻NCCNv12011ESMOClinicalPracticeGuideline2010WHO2008IWCLLguideline20089、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。