中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南

彌漫大B細(xì)胞淋巴診治指南

臨沂市沂水中心醫(yī)院血液科

陳坤紅

2021/4/261簡(jiǎn)介

近年來(lái)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展。為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)DLBCL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)參考ESMODLBCL指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了此指南。2021/4/262DLBCL的統(tǒng)計(jì)學(xué)DLBCL是成人淋巴瘤中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。其發(fā)病率約占NHL的31%——34%，在亞洲國(guó)家一般大于40%。我國(guó)2011年一項(xiàng)由24個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行、共收集10002例病例樣本的分析報(bào)告指出，在中國(guó)DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。2021/4/263

目錄1、DLBCL的定義2、DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷3、DLBCL的治療推薦2021/4/264DLBCL的定義彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)為侵襲性大B淋巴細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核與正常組織細(xì)胞核相近或大于組織細(xì)胞核，細(xì)胞體積不小于正常淋巴細(xì)胞的兩倍。2021/4/265DLBCL的臨床特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性稍多見(jiàn)于女性淋巴結(jié)腫大40%的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器多為臨床III-IV期2021/4/266

DLBCLWHO的2008年分類(lèi)中，根據(jù)組織形態(tài)學(xué)改變將DLBCL分為：

中心母細(xì)胞型

免疫母細(xì)胞型

間變型

特殊的少見(jiàn)亞型如縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤和富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型等。2021/4/2672008

WHO將DLBCL分為三大類(lèi)型DLBCL亞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞DLBCL原發(fā)性CNSDLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽(yáng)性老年DLBCL其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽(yáng)性DLBCL漿母細(xì)胞性淋巴瘤起自HHV-8相關(guān)多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL，NOS常見(jiàn)形態(tài)學(xué)變型免疫母細(xì)胞性中心母細(xì)胞性變異性罕見(jiàn)形態(tài)變異型分子學(xué)亞群生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)活化B細(xì)胞樣(ABC)免疫組化亞群CD5+DLBCL生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細(xì)胞樣(Non-GCB)兩種交界性(灰區(qū))淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤2021/4/2682008

WHO分類(lèi)凸顯四大特點(diǎn)不同類(lèi)型的DLBCL在細(xì)胞起源、遺傳學(xué)及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識(shí)別，而且與臨床預(yù)后相關(guān)。分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB亞型的預(yù)后好于非GCB。表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究。2021/4/269

目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦2021/4/26109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:06:08PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3DLBCL的發(fā)生干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞生發(fā)中心DLBCL非生發(fā)中心DLBCL2021/4/2612生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系生發(fā)中心B細(xì)胞記憶細(xì)胞漿細(xì)胞“童貞細(xì)胞”2021/4/2613DLBCL的病理診斷典型的免疫表型：泛B細(xì)胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷有賴于病理檢查初次診斷推薦切除或部分切除活檢粗針或細(xì)針穿刺活檢僅限于無(wú)法進(jìn)行切除活檢時(shí)，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCR技術(shù)等應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對(duì)臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義逐漸被重視2021/4/2614DLBCL的分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個(gè)結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-62021/4/2615DLBCL的體能狀態(tài)評(píng)分ECOG(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組)評(píng)分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時(shí)間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時(shí)間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起2021/4/2616DLBCL的預(yù)后判斷-臨床IPI國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年低危0或170%-80%低-中危250%-60%高-中危340%-50%高危4或520%-30%年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)年齡：>60歲體能狀態(tài)評(píng)分：>2分LDH：>正常值結(jié)外受累部位：>2個(gè)疾病分期：III或IV期

適用于年齡≤60歲的患者體能狀態(tài)評(píng)分：2-4LDH：>正常值疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–942021/4/2617目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦2021/4/2618DLBCL的治療前評(píng)估病史體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評(píng)分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚體能狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高?；颊咧袡z測(cè)影像學(xué)檢查胸部正側(cè)位，縱隔肺門(mén)受侵時(shí)查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT胃腸道受侵時(shí)做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT2021/4/2619療效標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正?？s小75%以上正常或不確定部分緩解正常正常正常陽(yáng)性正?？s小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)復(fù)發(fā)或進(jìn)展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復(fù)發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽(yáng)性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床指征時(shí)才需要進(jìn)行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:12442021/4/2620修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；PET轉(zhuǎn)為陰性的任何大小淋巴結(jié)；2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測(cè)量病灶縮小，沒(méi)有新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮小≥50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加1.治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；原受累部位有1或多個(gè)PET陽(yáng)性病灶2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個(gè)結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒(méi)有增大如果治療前陽(yáng)性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細(xì)胞類(lèi)型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-862021/4/2621修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達(dá)完全緩解、部分緩解或進(jìn)展1.治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；治療后原病灶仍為PET陽(yáng)性；CT或PET顯示沒(méi)有新病灶；2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒(méi)有改變--復(fù)發(fā)或進(jìn)展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性病灶在治療后PET陽(yáng)性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-862021/4/2622DLBCL的治療歷程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅華問(wèn)世前，DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強(qiáng)烈的化療方案卻未能進(jìn)一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。

2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標(biāo)準(zhǔn)。2021/4/2623DLBCL的分層標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后較差

aaIPI=1和/或伴大包塊13%預(yù)后良好

aaIPI=0且無(wú)大包塊9%年輕(<60歲)老年(≥60歲)2021/4/2624DLBCL患者的一線治療推薦

老年DLBCL患者的一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕（<60歲）DLBCL患者的一線治療推薦：預(yù)后良好的年輕患者6R-CHOP21(aaIPI=0,無(wú)大包塊)預(yù)后欠佳的年輕患者8R-CHOP21;同時(shí)伴有大包塊在(aaIPI=1和/或有大包塊)此基礎(chǔ)上加受累野放療；或R-

ACVBP方案，年輕高?；颊吣壳吧袩o(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，推薦R-

(aaIPI≥2)CHOP的基礎(chǔ)上增加藥物或給

藥密度以提高療效，完全緩解后型自體造血干細(xì)胞移植2021/4/2625對(duì)于老年患者（年齡>60歲）

考慮6-8R-CHOP治療。

對(duì)于其中超高齡（>80歲）

若無(wú)心功能不全，則推薦6R-miniCHOP21

若存在心功能不全，則慎用阿霉素。。如為睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，在接受化療后建議行對(duì)側(cè)睪丸放療2021/4/2626CNS預(yù)防治療高中?；颊撸貏e是對(duì)于一個(gè)以上部位結(jié)外累及或LDH升高的患者，有CNS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。

睪丸和乳腺淋巴瘤患者應(yīng)接受CNS預(yù)防治療。2021/4/2627復(fù)發(fā)/難治性DLBCL30%的DBLCL患者最終復(fù)發(fā)大部分在治療后早期復(fù)發(fā)一部分患者在治療后5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù)發(fā)后仍然預(yù)后較差2021/4/2628復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦擬行干細(xì)胞移植的患者2021/4/2629一線治療方案R-CHOP:利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松R-劑量調(diào)整EPOCH:利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素miniCHOP:利妥昔單抗+減劑量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不全的患者一線方案R-CEOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)R-CDOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)一線鞏固治療：治療后達(dá)CR的高?；颊呖梢钥紤]進(jìn)行大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植。2021/4/2630二線化療方案眾多，但仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案擬行干細(xì)胞移植的患者DHAP±美羅華ESHAP±美羅華GDP±美羅華ORR53%;CR22%GemOX±美羅華ORR78%;CR50%ICE±美羅華MINE±美羅華不計(jì)劃干細(xì)胞移植的患者臨床試驗(yàn)來(lái)那度胺美羅華+苯達(dá)莫司汀CEPP+美羅華EPOCH+美羅華2021/4/2631并發(fā)癥的治療1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的防治：

存在鼻旁竇、睪丸和骨髓受累、或是LDH升高且由2個(gè)或以上結(jié)外位點(diǎn)受累的患者可能存在較高的淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯風(fēng)險(xiǎn)，可考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C或3——3.5g/m全身性MTX作為預(yù)防；若患者同時(shí)存在CNS實(shí)質(zhì)受累則考慮行全身MTX加入治療方案；若患者同時(shí)存在軟腦膜受累則考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C+—3—3.5g/m全身性MTX.2、心臟毒性的防治主要是控制蒽環(huán)類(lèi)藥物累積總量，對(duì)于老年的患者尤為重要。ADM在450-550mg/㎡，EPI低于900mg/㎡,THP低于900mg/㎡，米托蒽醌小于140mg/㎡2021/4/26323、乙肝病毒再激活

使用化療藥物或利妥昔單抗均可能引起HBV的再激活，導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎等嚴(yán)重后果。

在治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)HBSAg,若陽(yáng)性應(yīng)啟動(dòng)抗病毒治療，并密切檢測(cè)HBV各指標(biāo)的變化，在完成腫瘤治療后至少半年內(nèi)扔保持抗病毒治療，有條件達(dá)成肝病治療終點(diǎn)。2021/4/2633DLBCL的隨訪血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β2-微球蛋白、ECG、肝臟、胰臟、腹膜后B超、胸片或CT及其他必要檢查2021/4/2634總結(jié)CD20單克隆抗體的出現(xiàn)使DLBCL的治療有了突破性進(jìn)展。初診時(shí)正確對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層至關(guān)重要（IPI,B細(xì)胞來(lái)源，doublehit)分層后依據(jù)危險(xiǎn)度給予足量足療程治療部分高?；颊呖尚幸痪€自體干細(xì)胞移植PET用于DLBCL的療效評(píng)價(jià)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低我們中國(guó)醫(yī)生應(yīng)當(dāng)切實(shí)遵循指南，為癌癥患者做出更合適的選擇，共同提高疾病的治愈率和患者的生活質(zhì)量。2021/4/2635謝謝2021/4/26369、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20235:06:08PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。***03-2月-23謝謝大家2021/4/26379、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要