藥品行業(yè)-GMP變更控制

新版GMP變更控制變更控制概述變更的定義變更控制的目的變更控制的基本要求變更的分類變更控制的范圍變更處理的流程變更文件的管理案例概述

實施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。那么如何使整個生產質量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實施的水平不下滑，能夠達到最大限度地降低藥品質量風險的目的呢?建立、執(zhí)行有效的變更控制制度是重要手段之一。變更的定義

變更是指即將準備上市或已獲準上市的藥品在生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質量可控性。

變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。

變更控制的目的確保標準的權威性，防止隨意變化。確保持續(xù)改進得到了及時有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果。從法規(guī)角度需要進行必要的變更審批程序。便于質量追溯，進行質量跟蹤。為質量信息系統(tǒng)提供基礎信息。

變更控制的基本要求1.應建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產品質量或產品驗證狀態(tài)的變更進行評估和管理。2.應建立書面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件等變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應指定專人負責變更控制。3.任何申請的變更都應評估其對產品質量或對產品驗證狀態(tài)的潛在影響。根據(jù)變更的性質、范圍，對產品質量或對產品驗證狀態(tài)潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應有科學依據(jù)。變更控制的基本要求4.任何與藥品質量或藥品的驗證狀態(tài)有關的變更經申請部門提出后，應由質量管理部門及受變更影響的部門(如生產部、采購部、研發(fā)部、注冊部、技術部、市場部等)評估、審核，申請部門制訂變更實施的計劃，明確實施的職責分工，由受權人批準。各部門負責根據(jù)受權人批準的實施計劃和時限執(zhí)行相關的任務。質量管理部門負責監(jiān)督實施情況。變更實施應有相應的完整記錄。

變更的分類I類:次要變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響或影響不大。這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準。如文件的變更、中間產品檢驗標準或方法的變更、關鍵監(jiān)控點的變更、實驗室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內的互換、試劑或培養(yǎng)基生產商的改變、生產設備非關鍵零部件的改變(不包括直接接觸藥品的部件材質)、生產用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質量的包裝材料，如打包帶供應商的改變等。變更的分類

Ⅱ類:中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控制不產生影響。這類變更企業(yè)要根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和其他相關要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案，如關鍵生產條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等。變更的分類

Ⅲ類:較大變更，需要通過系列的研究工作證明對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。這類變更必須按照相關法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準。如原料藥或制劑的生產工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質量標準、藥品有效期變更，直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內的變更(如生產場地的變更)，新增藥品規(guī)格變更等。變更控制的范圍

1.廠房的變更包括廠房原設計功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對墻體或地面造成破壞性的改變等。變更控制的范圍2.設備、設施的變更包括改變送回風管路和送、回、排風口尺寸、位置，空氣處理機組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內地漏，純化水制水設備、貯水設施材質、純化水管管路及用水點的改變，凈化空調系統(tǒng)空調過濾器型號改變，高效、亞高效過濾器供應商的改變，直接接觸藥品的氣體過濾器的改變，生產設備的改變(包括新增和報廢)，直接接觸藥品的容器材質的改變，潔凈區(qū)內運輸形式的改變等。變更控制的范圍

3.檢驗方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對照品配備方法的變化，檢驗儀器型號的改變等。 在法定的檢驗方法(如藥典檢驗方法)變更后，按照企業(yè)內部備案流程在企業(yè)內部落實變更后的檢驗方法。變更控制的范圍

4.質量標準的變更包括原輔料、包裝材料、中間產品、成品質量標準項目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產品項目監(jiān)控點的改變等。在法定標準(如藥典中的質量標準)變更后，按照企業(yè)內部備案流程在企業(yè)內部落實變更后的質量標準。變更控制的范圍5.生產處方工藝的變更包括輔料品種或數(shù)量(數(shù)量范圍)、溶媒濃度、用量的改變，生產方法的改變，批量調整、藥材炮制方法的改變等。根據(jù)《藥品注冊管理辦法?，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準。經藥品監(jiān)督管理部門批準后(取得批件后)，在實施變更前按照備案流程落實變更后的生產處方工藝。變更控制的范圍6.物料供應商的變更包括化學原料藥的生產商，化學合成輔料、中藥飲片的生產商以及其他原料、輔料和包裝材料的供應商。7.直接接觸藥品的包裝材料的變更根據(jù)《藥品注冊管理辦法?，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門批準。變更控制的范圍8.文件、記錄的變更因文件較多，涉及面較大，適宜另外制定文件變更管理辦法進行管理，重要的是對每份文件的變更制定文件變更明細表，記錄每次變更的原因、時間、內容等，變更實施前對相關人員進行必要的培訓。變更控制的范圍9.其他可能影響產品質量的變更包括使用于直接接觸藥品的設備、工器具、手的消毒劑和用于生產環(huán)境的消毒劑的改變，工作服材質和款式的重大變化，產品關鍵監(jiān)控點或監(jiān)控方法的改變，生產地點的改變，與生產、質量控制相關的計算機軟件的變更，包裝材料設計樣稿和內容的變更，產品外觀的變化等。變更控制的流程1變更申請2變更評估3變更審批4變更執(zhí)行5變更執(zhí)行確認步驟1：變更申請變更的發(fā)起原因研發(fā)糾正與預防措施過程控制審計結果風險管理創(chuàng)新。。。步驟1：變更申請變更申請的內容：變更申請部門、變更申請日期、變更項目、變更描述變更項目的描述現(xiàn)狀變更理由變更實施方案介紹風險評估報告、財務評估報告（必要時）附件：變更項目的詳細方案必要的技術報告步驟1：變更申請變更的級別微小變更：與注冊法規(guī)無關且無需驗證或僅需試車的微小變更。中度變更：與注冊法規(guī)無關但需驗證/確認的變更。重大變更：與注冊法規(guī)相關的變更。步驟2：變更評估一般由提出變更申請的部門負責人負責召集受影響的各部門負責人，進行評估、審核，質量管理部門必須派人參與評估和審核。評估、審核的內容至少應包括:(1)對申請的客觀評價，包括同意或不同意變更申請;(2)本部門的實施計劃;(3)因實施該變更而產生的費用、產品成本的增加或降低;(4)注冊部門特別要說明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門的備案或批準。步驟2：變更評估

必要時由質量管理部門組織相關的專家和部門負責人對變更項目的必要性和可能導致的風險、效果進行評估，對評估無變更價值或變更后不利于產品質量的項目進行否決，并由質量管理部把否決意見反饋到申請部門;對于有必要變更的項目根據(jù)變更的類型、范圍和內容提出具體要求，如變更屬于主要變更應按照相關法規(guī)和相應的技術指導原則的要求進行變更前的研究、準備工作，制訂實施計劃，包括分工、負責人和完成時間。步驟3：變更審批

在各相關部門評估、審核后，受權人給出審核評估意見，對無異議的變更申請進行批準。對有異議的變更申請綜合評估，必要時再次召開評估、審核會議，最終由受權人作出是否批準的結論，不批準的變更申請由變更控制專人歸檔，同時將不批準的意見反饋給申請部門或申請人。步驟4：變更執(zhí)行

原則：未經批準嚴禁對已經批準的各種標準、規(guī)定、條件等進行進行變更

步驟4：變更執(zhí)行

對于受權人批準的變更項目，各相關部門按照實施計劃進行準備工作。典型的準備、研究工作包括:(1)對變更前、后產品進行研究，證明變更后產品的重要理化性質和指標是否與變更前一致;(2)工藝驗證研究;(3)進行變更后產品的加速穩(wěn)定性試驗研究，包括與變更前的產品穩(wěn)定性作出比較;步驟4：變更執(zhí)行(4)進行變更后產品的長期穩(wěn)定性考察;(5)制定新的管理制度;(6)修訂現(xiàn)有管理制度;(7)對員工進行培訓。步驟5：變更執(zhí)行確認(1)變更控制專人對各部門實施計劃的完成情況進行追蹤，各部門的實施計劃完成后應書面報告質量管理部。(2)實施計劃完成后由質量管理部負責人評價是否達到預期的效果，以及對產品質量或質量管理體系產生的影響。步驟5：變更執(zhí)行確認(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準的對藥品質量有影響的變更，在實施計劃完成后由質量管理部評價是否達到預期的效果，以及對產品質量或質量管理體系產生的影響。受權人根據(jù)質量管理部對實施效果的評價，批準或否決變更。在得到該受權人的批準后，在企業(yè)內部才可以實施變更。

步驟5：變更執(zhí)行確認(4)對于需要到藥品監(jiān)督管理部門備案的，要由其事先批準的變更申請(補充申請)，在企業(yè)完成相應的研究工作，并在備案完成或得到藥品監(jiān)督管理部門的批準后，報受權人備案。在得到該授權人的確認后，在企業(yè)內部才可以實施變更。變更文件的管理所有的被批準實施的變更或被否決的變更文件，以及相關的資料均由變更控制專人歸檔。第四節(jié)GMP偏差處理

內容為什么要建立偏差處理流程？GMP關于偏差偏差分類偏差處理流程偏差的調查什么要建立偏差處理流程非計劃的事件不可避免發(fā)生潛在影響物料/產品質量，患者/客戶安全或法規(guī)符合性的非計劃事件－偏差（物料生產廠家任何生產工藝的變更必須通知生產廠家，這樣就可以根據(jù)其變更情況來改進我們生產工藝）建立控制系統(tǒng)來管理偏差及時報告，有能力評估影響，采取適當行動以降低風險其主要特點是不可預見和不可避免GMP關于偏差中國新版GMP–任何偏差都應評估其對產品質量的潛在影響。–任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應有記錄并立即報告主管人員及質量管理部門，應有清楚的解釋或說明，重大偏差應由質量管理部門會同其它部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應由質量管理部門的指定人員審核并簽字。偏差及其處理情況應向質量受權人通報GMP關于偏差–任何偏離生產指導或流程的偏差應盡可能避免。如果一旦發(fā)生，應由夠資格的人以書面形式批準，適當時質量部門參與。–各個生產及過程控制活動應執(zhí)行書面的生產和過程控制程序，在執(zhí)行時進行記錄。任何與書面程序的偏差應予記錄并評估。偏差產生的范圍1.文件的制定和執(zhí)行方面2.物料接收、取樣、儲存、發(fā)放方面3.生產、檢驗過程的控制方面4.環(huán)境控制5.儀器設備校驗6.清潔方面7.設備／設施／計算機及系統(tǒng)8.生產過程數(shù)據(jù)處理9.驗證事宜10.其他偏差分類嚴重偏差：嚴重的違反GMP，由于使用了不適當?shù)姆椒ê涂刂剖侄危瑫е挛＜爱a品的安全和功效。檢查失敗會導致產品召回/停產/嚴重投訴。重大偏差：指不會直接影響產品的安全和功效，影響產品質量，在批準繼續(xù)生產之前需要采取矯正措施。次要偏差：指不會直接影響產品的質量和功效，但是會對外觀上產生影響。其中包括細微的文件不符合，會導致外觀投訴或訂單延遲。偏差處理流程偏差處理的目的：確保在制造和與質量相關的程序中出現(xiàn)的偏差被記錄、調查并評估其對產品的影響，以保持GMP執(zhí)行的一致性，同時對所采取的措施進行記錄及執(zhí)行。適用范圍：適用于工廠所有涉及GMP執(zhí)行的偏差。包括：原料，產品，工藝過程，程序，標準，廠房設施，環(huán)境控制，計量校準，驗證過程等。42偏差的來源設備/設施停電；未對設備校驗;以及對設備、設施、系統(tǒng)的環(huán)境和微生物監(jiān)測結果超過標準.人員執(zhí)行在生產運行的范圍內程序,人員,實際要求或規(guī)程.如包括未在正確硬度壓片,把軟管放在地板上未執(zhí)行程序.

文件與記錄不規(guī)范的或不完整的記錄.如在包裝上印上不正確的標簽號碼,生產記錄未填寫完全產品/物料物料或成分不符合標準.43偏差處理步驟：1.偏差發(fā)現(xiàn)2.現(xiàn)場控制3.糾正制定與審批4.質量調查5.CAPA6.CAPA跟蹤44步驟1：偏差發(fā)現(xiàn)偏差的發(fā)起：偏差發(fā)現(xiàn)部門偏差處理單45步驟1：偏差發(fā)現(xiàn)偏差的發(fā)現(xiàn)信息基本信息涉及偏差的物料、設備、產品的名稱涉及偏差的物料、產品的編碼與入庫序號或批號偏差發(fā)生的日期、地點、時間偏差的發(fā)現(xiàn)人偏差發(fā)生的過程偏差涉及的物料的數(shù)量偏差過程的描述偏差的應急處理措施可能的原因46步驟1：偏差發(fā)現(xiàn)偏差信息的來源過程控制外來異物潛在污染包裝材料缺陷計劃的執(zhí)行的延誤校驗與預防維修生產中斷生產條件監(jiān)測不合格物料存放文件缺陷人員差錯47步驟2：現(xiàn)場控制現(xiàn)場控制的目的防止偏差的物料的誤用防止偏差再次發(fā)生現(xiàn)場控制的對象涉及偏差的物料清場隔離標示質量狀態(tài)控制涉及偏差的設備標示48步驟3：糾正的制定與審批糾正的目的:物料與成品的應急處理進行風險評估確定偏差嚴重等級決定是否進行質量調查49步驟3：糾正的制定與審批偏差的嚴重等級嚴重：違反法規(guī)違反GMP要求造成成品報廢影響企業(yè)和產品形象重大影響最終成品質量，需要復驗；違反GMP行為輕微不影響最終成品質量50步驟4：質量調查質量調查的目的查明偏差發(fā)生的原因為制定糾正措施與預防措施提供依據(jù)調查期限：30天（正常）51偏差調查信息文件信息相關文件調查過程采取措施調查結果相關文件/數(shù)據(jù)/卷宗調查情況原因的追查追查原因的類別采取的措施實際完成的數(shù)據(jù)52步驟5：CAPA制定和審批糾正、糾正措施：糾正是“為消除已發(fā)現(xiàn)的缺陷所采取的措施”，是針對某一缺陷事件進行的處置，其目的是將缺陷事件改變?yōu)楹细袷录?。糾正措施是“為消除已發(fā)現(xiàn)的缺陷或其他不期望情況的原因所采取的措施”。是針對產生的原因，其目的是消除缺陷項目原因防止類似不合格再次發(fā)生，具有持續(xù)改進的作用。預防措施“為消除確定潛在不合格及其原因”。是防止不合格發(fā)生的措施的需求。53步驟5：糾正措施與預防措施的制定和審批糾正措施與預防措施建議要確定缺陷項目事實；糾正已經發(fā)生的缺陷；找出其他類似的缺陷項目，能夠舉一反三；對缺陷項目產生的原因進行