天然藥物化學(xué)-第九章-強(qiáng)心苷

天然藥物化學(xué)點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型第二節(jié)理化性質(zhì)第三節(jié)提取與分離天然藥物化學(xué)第九章強(qiáng)心苷點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本

課堂目標(biāo)重要知識(shí)點(diǎn)掌握強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)類型。掌握強(qiáng)心苷的溶解性和水解性掌握強(qiáng)心苷的顯色反應(yīng)1.甲型強(qiáng)心苷元2.乙型強(qiáng)心苷元3.酸催化水解4.堿催化水解5.酶催化水解6.顯色反應(yīng)點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型強(qiáng)心苷類是自然界中存在的一類對(duì)心臟具有顯著生物活性的甾體苷類化合物。由強(qiáng)心苷元和糖縮合而產(chǎn)生的一類苷。強(qiáng)心苷是治療室率過(guò)快心房顫動(dòng)的首選藥和慢性心功能不全的主要藥物。毒性：強(qiáng)心苷類能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；且有劇毒，若超過(guò)安全劑量時(shí)，可使心臟中毒而停止跳動(dòng)。一、基本概念點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾病，如西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等強(qiáng)心苷的分布主要有夾竹桃科、玄參科、蘿摩科、衛(wèi)矛科、百合科、大戟科等等。尤其在玄參科和夾竹桃科植物中最多。黃花夾竹桃、紫花洋地黃、毛花洋地黃、杠柳、鈴蘭、海蔥、福壽草、羊角拗、萬(wàn)年青點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型常見(jiàn)的含強(qiáng)心苷的天然藥物。鈴蘭毒苷適用于急性和慢性充血性心力衰竭、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速洋地黃毒苷低輸出量型充血性心力衰竭、心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。黃夾苷甲,黃夾苷乙適用于各種器質(zhì)性心臟病引起的心力衰竭，對(duì)左心衰竭療效較顯著，亦用于糾正陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速和陣發(fā)性心房纖顫羊角拗苷用于充血性心力衰竭、心肌梗死，尤適用于急性病例點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型常見(jiàn)的含強(qiáng)心苷的天然藥物。花大、艷麗、花期長(zhǎng)，葉、樹(shù)皮、根、花、種子均含有多種配醣體，毒性極強(qiáng)，人、畜誤食能致死。葉、莖皮可提制強(qiáng)心劑，但有毒，用時(shí)需慎重。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型一、結(jié)構(gòu)--------強(qiáng)心苷元部分強(qiáng)心苷元是由甾體母核與C17取代的不飽和內(nèi)酯環(huán)組成甾不飽和內(nèi)酯點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型（1）苷元母核

苷元母核A,B,C,D四個(gè)環(huán)的稠合構(gòu)象對(duì)強(qiáng)心苷的理化及生理活性有一定影響。天然界存在的強(qiáng)心苷元B/C環(huán)是反式，C/D環(huán)是順式，A/B環(huán)大多數(shù)為順式----洋地黃毒苷元，A/B環(huán)少數(shù)為反式----烏沙苷元點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型（2）取代基苷元母核上的C3,C14位上都有羥基：C14位-OH都是β-型(C/D環(huán)順式)。C10，C13，C17位有側(cè)鏈，C10，C13多為β-CH3。C17位側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型洋地黃毒苷元烏沙苷元夾竹桃苷元綠海蔥苷元蟾毒素點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型（3）苷元結(jié)構(gòu)類型根據(jù)C17位側(cè)鏈的不飽和內(nèi)酯環(huán)不同分為：甲型：C17位側(cè)鏈為五元環(huán)的△-內(nèi)酯乙型：C17位側(cè)鏈為六元環(huán)的△-

-內(nèi)酯這兩類大都是β-構(gòu)型，個(gè)別為α-構(gòu)型，α-型無(wú)強(qiáng)心作用。

乙型強(qiáng)心苷元的毒性>相應(yīng)的甲型強(qiáng)心苷元點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型甲型強(qiáng)心苷元：C17位上連五元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ-γ-內(nèi)酯----強(qiáng)心甾烯型。以強(qiáng)心甾為母核命名。一個(gè)雙鍵△αβ

點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型乙型強(qiáng)心苷元C17位上連六元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ，γδ----雙烯-δ-內(nèi)酯，稱為海蔥甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海蔥甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)為母核命名。

點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型一、結(jié)構(gòu)--------糖部分

構(gòu)成強(qiáng)心苷的糖有20多種，根據(jù)C2位上有無(wú)-OH分為α-OH（2-OH）糖及α-去氧糖（2-去氧糖）兩類。后者主要見(jiàn)于強(qiáng)心苷。1.-羥基糖除廣泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，還有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-雞納糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黃夾糖、D-洋地黃糖等。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型2.-去氧糖（1）2,6-二去氧糖如：D-洋地黃毒糖等。（2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夾竹桃糖、D-加拿大麻糖等。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型

多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式再與苷元的C3-OH結(jié)合成苷，少數(shù)為雙糖苷或單糖苷。糖和苷的連接方式有三種：

Ⅰ型:苷元

C3-O-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元C3-O-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元C3-O-（D-葡萄糖）YX=1-3;Y=1-2

一般初生苷其末端多為葡萄糖。天然存在的強(qiáng)心苷多數(shù)屬于Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅲ型較少。一、結(jié)構(gòu)--------糖和苷元連接方式點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型

Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）Y點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)一.性狀強(qiáng)心苷多為無(wú)色結(jié)晶或無(wú)定形粉末，中性物質(zhì)，有旋光性，味苦。對(duì)粘膜有刺激性。二.溶解性

強(qiáng)心苷的溶解性與所連糖的種類和數(shù)目有關(guān)，強(qiáng)心苷一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等極性溶劑；難溶于乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑。一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的親水性強(qiáng)、親脂性弱，可溶于水等高極性溶劑而難溶于低極性溶劑。

去氧糖強(qiáng)心苷（如含有2,6-二去氧糖強(qiáng)心苷）具有較強(qiáng)的親脂性。

點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)二.溶解性糖基和苷元上羥基數(shù)目的多少對(duì)溶解性也有一定的影響。如烏本苷是一個(gè)單糖苷，卻有8個(gè)羥基，水溶性很大（1:75），難溶于氯仿。烏本苷點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)洋地黃毒苷是一個(gè)三糖苷，但3分子糖都是洋地黃毒糖，整個(gè)分子只有5個(gè)羥基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，溶于氯仿（1:40）。洋地黃毒苷二.溶解性點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)三.水解性水解反應(yīng)是研究強(qiáng)心苷組成的常用方法，糖部分不同，其水解產(chǎn)物難易及產(chǎn)物均不同。1酸催化水解2堿催化水解3酶催化水解點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)三.水解性（一）酸催化水解1.

溫和酸水解：

用稀酸（0.02-0.05mol/L)

的鹽酸或硫酸在含水醇中經(jīng)短時(shí)間（半小時(shí)至數(shù)小時(shí)）加熱回流，可使Ⅰ型強(qiáng)心苷水解成苷元和糖。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或α-去氧糖與α-去氧糖之間的糖苷鍵。而α-去氧糖與葡萄糖之間的糖苷鍵不易斷裂。對(duì)苷元影響較小，不會(huì)引起脫水反應(yīng)。

Ⅰ型:苷元----(2,6-去氧糖)X-----(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元----(6-去氧糖)X-----(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-------（D-葡萄糖）Y1.

溫和酸水解

主要特點(diǎn)

Ⅰ型:苷元----(2,6-去氧糖)X-----(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元----(6-去氧糖)X-----(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-------（D-葡萄糖）Y點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（一）酸催化水解2.

強(qiáng)烈酸水解：

用較濃酸（3%--5%）長(zhǎng)時(shí)間加熱回流或同時(shí)加壓，可水解Ⅱ型和Ⅲ型強(qiáng)心苷，得到定量的葡萄糖。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)2.

強(qiáng)烈酸水解

主要特點(diǎn)常引起苷元失去1分子或數(shù)分子水,形成脫水苷元使苷元和糖之間的苷鍵，糖與糖之間的苷鍵全部水解。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（二）堿催化水解強(qiáng)心苷的苷鍵不被堿水解。堿試劑主要使分子中的酰基水解、內(nèi)酯環(huán)裂開(kāi)。1.?；乃猓篘aHCO3,KHCO3：使α-去氧糖上的酰基水解，α-羥基糖及苷元上的酰基多不被水解；Ca(OH)2,Ba(OH)2：使α-去氧糖、α-羥基糖及苷元上的?；?；NaOH堿性太強(qiáng)，使所有?；?，使內(nèi)酯環(huán)開(kāi)裂，很少使用。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（二）堿催化水解強(qiáng)心苷的苷鍵不被堿水解。堿試劑主要使分子中的?；?、內(nèi)酯環(huán)裂開(kāi)。2.內(nèi)酯環(huán)裂開(kāi)：NaOH或KOH的水溶液使內(nèi)酯環(huán)開(kāi)裂，酸化后又閉環(huán)。但在強(qiáng)心苷的醇溶液中加NaOH或KOH內(nèi)酯環(huán)開(kāi)裂，酸化后不能閉環(huán)。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（三）酶催化水解酶水解具有反應(yīng)溫和、專一性強(qiáng)的特點(diǎn)含強(qiáng)心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，無(wú)水解α-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖。蝸牛酶（一種混合酶，蝸牛腸管消化液經(jīng)處理而得）幾乎能水解所有的苷鍵，能將強(qiáng)心苷分子的糖逐步水解，直至獲得苷元，常用來(lái)研究強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)。

Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）Y點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)四.顯色反應(yīng)

強(qiáng)心苷顏色反應(yīng)很多，根據(jù)顏色反應(yīng)發(fā)生在分子的不同部位可分為三類：

（一）作用于甾體母核的反應(yīng)：（二）作用于五元不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)：（三）作用于-去氧糖的反應(yīng)：點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（一）作用于甾體母核的反應(yīng)：強(qiáng)心苷在無(wú)水的情況下，與濃酸或弱酸發(fā)生顯色反應(yīng)。（1）醋酐-濃硫酸反應(yīng)：將樣品溶于醋酐，加濃硫酸-醋酐試劑，反應(yīng)液呈黃→紅→藍(lán)→紫→綠等變化，最后褪色。（2）三氯甲烷-濃硫酸反應(yīng)：將試樣溶于氯仿，沿試管壁加入濃硫酸，靜置，氯仿層呈血紅色或青色，硫酸層有綠色熒光。（3）三氯醋酸反應(yīng)：紅色，用于色譜顯色（4）冰醋酸-乙酰氯反應(yīng)：稍加熱，淡紅色或紫色（5）磷酸反應(yīng)反應(yīng)：強(qiáng)藍(lán)色熒光（6）三氯化銻（或五氯化銻）反應(yīng)：加熱，藍(lán)紫色點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（二）作用于五元不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)：

主要用來(lái)區(qū)分甲型和乙型強(qiáng)心苷。原理：甲型強(qiáng)心苷類C17位連有不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，在強(qiáng)堿的醇溶液中雙鍵轉(zhuǎn)位能形成活性次甲基，從而能與某些試劑縮合顯色。而具有六元不飽和內(nèi)酯環(huán)的乙型強(qiáng)心苷因不能產(chǎn)生活性次甲基，而無(wú)此反應(yīng)。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（二）作用于五元不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)：主要用來(lái)區(qū)分甲型和乙型強(qiáng)心苷。（1）3，5-二硝基苯甲酸試劑（Kedde反應(yīng)）：取樣品的醇溶液，加3，5—二硝基苯甲酸試劑，如產(chǎn)生紅色或深紅色，表示可能含有強(qiáng)心苷。（2）堿性苦味酸試劑（Baljet反應(yīng)）：橙色或橙紅色，《中國(guó)藥典》測(cè)定強(qiáng)心苷類藥物含量。（3）間二硝基苯試劑（Raymond反應(yīng)）：紫紅色或藍(lán)紫色（4）亞硝酰鐵氰化鈉試劑（Legal反應(yīng)）：深紅色點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（三）作用于-去氧糖的反應(yīng)：

三氯化鐵-冰醋酸反應(yīng)Keller-kiliani(K-K)反應(yīng)

此反應(yīng)是α-去氧糖(2-去氧糖）的特征反應(yīng)，對(duì)游離的2,6-去氧糖或在反應(yīng)條件下能水解出α-去氧糖的強(qiáng)心苷都可顯色。取樣品1mg溶于5ml冰乙酸中，加一滴20%三氯化鐵水溶液，傾斜試管，沿試管壁加入5ml濃硫酸，若有2,6-去氧糖存在，乙酸層漸呈藍(lán)或藍(lán)綠色。

但若不顯色，不能說(shuō)明無(wú)2,6-去氧糖。不易水解的情況（苷元+α-去氧糖+葡萄糖）點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二節(jié)理化性質(zhì)（三）作用于-去氧糖的反應(yīng)：123452.占噸氫醇反應(yīng):取樣品加入占噸氫醇試劑，置沸水浴中3min，如含2-去氧糖顯紅色?？捎糜诙?/p>

3.過(guò)碘酸-對(duì)硝基苯胺反應(yīng)：含2-去氧糖樣品反應(yīng)后呈深黃色斑點(diǎn)，紫外燈下為棕色背底上出現(xiàn)黃色熒光斑點(diǎn)。

4.對(duì)硝基苯肼反應(yīng)：

樣品反應(yīng)后呈紅色或紫紅色。對(duì)α-去氧糖和葡萄糖結(jié)合的，K-K反應(yīng)陰性的也可呈陽(yáng)性反應(yīng)。5.對(duì)-二甲氨基苯甲醛反應(yīng)：樣品反應(yīng)后呈紅色斑點(diǎn)。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第三節(jié)提取與分離點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第三節(jié)提取與分離一、提取強(qiáng)心苷含量很低，多與糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)等共存，這些成分的存在可影響強(qiáng)心苷在溶劑中的溶解度。同時(shí)，強(qiáng)心苷的原生苷和次生苷共存，且很多結(jié)構(gòu)相似的苷同存，故提取分離較難。因酸堿可使強(qiáng)心苷發(fā)生水解、脫水和異構(gòu)化，故提取分離時(shí)應(yīng)注意控制酸堿性。

明確提取對(duì)象點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第三節(jié)提取與分離

注意的問(wèn)題：

1.共存物質(zhì)：糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)

2.原生苷水解問(wèn)題

（一）

原生苷：抑制酶的活性⑴新鮮藥材，采后低溫速干⑵直接沸水或60~70℃水提?、?0~80%乙醇或甲醇提取

(4)藥材加中性鹽如硫酸銨等，

再提取

(5)油脂及葉綠素多者要先進(jìn)行脫脂。

再用鉛鹽沉淀法或聚酰胺吸附法除去與其共存的雜質(zhì)（二）次生苷：利用酶的活性藥材+水→25~40℃

發(fā)酵12h以上，醇提取

點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第三節(jié)提取與分離點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第三節(jié)提取與分離