人體NAD+含量變化對心肌功能的影響探究,病理學(xué)論文

人體NAD+含量變化對心肌功能的影響探究,病理學(xué)論文摘要：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸〔NAD+〕也稱為輔酶Ⅰ，是人體最重要的氧化復(fù)原酶的輔酶，介入多種生化反響，在細(xì)胞能量代謝中起關(guān)鍵作用。隨著研究的不斷深切進(jìn)入，NAD+與細(xì)胞損傷修復(fù)、細(xì)胞衰老、細(xì)胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等有密切聯(lián)絡(luò)。研究也表示清楚，很多心血管疾病經(jīng)過與NAD+水平變化有關(guān)，其對細(xì)胞功能的重要影響當(dāng)前已成為國內(nèi)外研究的熱門。本文總結(jié)近年來NAD+在心肌保衛(wèi)方面的研究進(jìn)展，同時討論補(bǔ)充NAD+的應(yīng)用前景。本文關(guān)鍵詞語：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸;能量代謝;心肌保衛(wèi);Abstract：Nicotinamideadeninedinucleotide〔NAD〕,alsoknownasCoenzymeⅠ,isthemostimportantcoenzymeofoxidoreductaseinbody.Itparticipatesinavarietyofbiochemicalreactionsandplaysakeyroleincellenergymetabolism.Asresearchcontinues,NAD+iscloselyrelatedtocelldamageandrepair,cellsenescence,apoptosisandsignaltransduction.StudieshavealsoshownthatmanycardiovasculardiseasesarerelatedtothechangeofNAD+level,anditsimportantimpactoncellfunctionhasbecomeastudyhottopicathomeandabroad.ThisarticlesummarizesrecentadvancesofNAD+onmyocardialprotectioninrecentyears,discussestheapplicationprospectsofsupplementalNAD+.Keyword：KETWORDS:nicotinamideadeninedinucleotide;energymetabolism;myocardialprotection;煙酰胺腺嘌呤二核苷酸〔NAD+〕也稱為輔酶Ⅰ，初次由ArthurHarden在酵母中發(fā)現(xiàn)并命名，經(jīng)歷了100多年的研究人們逐步對其物理化學(xué)性質(zhì)及作用有了較深的認(rèn)識。NAD+是必不可少的氧化復(fù)原反響代謝酶類的輔酶，介入三羧酸循環(huán)、糖酵解、脂肪氧化等能量代謝反響，還與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞衰老、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等經(jīng)過有關(guān)[1]。心肌細(xì)胞線粒體含有較多的NDA+，產(chǎn)生能量，維持器官正常功能，故人體NAD+含量的變化對心肌功能產(chǎn)生重要影響。NAD+水平的下降與多種心血管疾病發(fā)病機(jī)制有關(guān)，大量基礎(chǔ)研究也證明，補(bǔ)充輔酶Ⅰ能對心臟疾病模型帶來受益之處[2]，美國食品和藥物管理局〔FDA〕批準(zhǔn)的注射用輔酶Ⅰ也在臨床上使用多年，作為心臟相關(guān)疾病輔助治療，通過補(bǔ)充輔酶Ⅰ治療心血管疾病具有廣闊的前景。1、NAD+對心肌能量代謝和功能的影響心肌細(xì)胞中能量產(chǎn)生的底物主要是脂肪酸，通過脂肪氧化，NAD+復(fù)原為NADH，隨后在線粒體內(nèi)膜上經(jīng)氧化磷酸化經(jīng)過，NADH被氧化成NAD+并產(chǎn)生ATP供心肌細(xì)胞利用，NAD+/NADH比值對驅(qū)動能量產(chǎn)生的氧化復(fù)原反響至關(guān)重要。在心肌細(xì)胞線粒體功能障礙和缺血缺氧的情況下，線粒體乙?；潭仍黾樱瑢?dǎo)致心肌能量代謝障礙，引起心肌能量受損，并增加心肌對應(yīng)激的易感性，缺氧的心肌通過糖酵解和酮體氧化供能，這種能量代謝的轉(zhuǎn)變將降低NAD+/NADH比值而對心肌功能產(chǎn)生影響。Cox等[3]較早證實了NAD+影響線粒體氧化復(fù)原經(jīng)過、改善能量代謝狀態(tài)，進(jìn)而改善心臟舒張功能。NAD+依靠性組蛋白脫乙?；窼rtuins、ADP核糖聚合酶〔PARP〕和環(huán)ADP核糖〔cADPR〕合酶通過消耗NAD+[使NAD+分解為煙酰胺〔NAM〕和ADP核糖]使其含量能在人體維持穩(wěn)定。PARP負(fù)責(zé)DNA的損傷修復(fù)，通過在氨基酸殘基上添加ADP-核糖基修飾靶蛋白，并介入基因表示出、細(xì)胞凋亡等重要經(jīng)過。Sirtuins有7種亞型，從染色質(zhì)賴氨酸殘基中除去乙?；槿牖虮碛^遺傳修飾，這類酶家族活性的改變能對心臟的功能產(chǎn)生重要影響，SIRT1是研究最廣泛的亞型，在NAD+的介入下通過調(diào)節(jié)組蛋白乙?；癄顟B(tài)進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌能量代謝和加強(qiáng)心臟對氧化應(yīng)激的耐受。SIRT1的激活能使心臟抵抗心肌肥大、心肌纖維化和毒性損害等[4]。在衰竭的人類和動物心臟中發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白高度乙?；绊懩芰看x，補(bǔ)充NAD+增加SIRT3活性能降低乙?；?，改善心功能[5]。2、NAD+與心臟缺血/再灌注損傷〔I/R〕和心肌重塑的關(guān)系在冠脈出現(xiàn)部分或完全阻塞后，血流量減少導(dǎo)致心肌缺血缺氧，線粒體供能障礙，NAD+進(jìn)一步消耗、細(xì)胞內(nèi)pH和ATP水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和組織損傷，在冠脈恢復(fù)血供后因氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量活性氧〔ROS〕能進(jìn)一步增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載而引起心肌損傷，嚴(yán)重可引起心跳驟停。研究表示清楚，Sirtuins家族的某些亞型對I/R損傷有保衛(wèi)作用，補(bǔ)充NAD+的心肌保衛(wèi)作用可通過介導(dǎo)這類酶活性來實現(xiàn)。I/R可顯著降低SIRT1的表示出，實驗顯示，SIRT1有明顯的心臟保衛(wèi)作用[6]，在小鼠心臟敲除后暴露于I/R的心臟損傷增加，而心臟過表示出SIRT1的小鼠可免受I/R損傷，SIRT1的脫乙酰酶活性取決于的細(xì)胞內(nèi)NAD+水平，補(bǔ)充輔酶Ⅰ后增加酶活性進(jìn)而減少氧化應(yīng)激保衛(wèi)心臟免受I/R損傷。SIRT3敲除的小鼠也更容易表現(xiàn)出暴露于I/R的損傷，講明SIRT3的激活對缺血缺氧心臟也具有保衛(wèi)作用[7]。心肌重塑是心臟對各種應(yīng)激狀態(tài)所作出的一種適應(yīng)性的改變，在一定程度上能維持心臟正常功能，但隨著經(jīng)過的進(jìn)展逐步發(fā)生一系列不良病理變化，包括心肌纖維化、心肌肥大，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活在心肌重塑發(fā)展經(jīng)過中起重要作用，合成的血管緊張素Ⅱ和醛固酮激活多種促心肌重塑轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增殖并分泌大量膠原纖維沉積在心肌細(xì)胞間隙。國內(nèi)研究顯示，補(bǔ)充NAD+后通過SIRT1能抑制心肌成纖維細(xì)胞膠原的表示出，減少膠原纖維在心肌的沉積[8]。另外NAD+可以作為一種心肌肥大信號傳導(dǎo)的抑制劑，沖動劑誘導(dǎo)小鼠心臟肥大后細(xì)胞內(nèi)NAD+水平降低，補(bǔ)充NAD+后增加SIRT3去乙酰化活性能加強(qiáng)抗心肌肥大LKB1-AMPK信號活性，還能阻斷促心肌肥大AKt1信號激活[9]。NAD+水平的升高還能抑制線粒體蛋白乙?；訌?qiáng)心肌的應(yīng)激性，對抗活性氧對心肌細(xì)胞的應(yīng)激損害，補(bǔ)充NAD+對其活性的影響將為心肌重塑的治療提供新靶點(diǎn)。3、NAD+與心律失常和心力衰竭的關(guān)系心律失常病因復(fù)雜，大多牽涉心肌離子通道功能和代謝應(yīng)激狀態(tài)的變化，引起心肌動作電位去極化和復(fù)極化失衡，最終導(dǎo)致血流動力學(xué)改變。NAD+作為一種細(xì)胞因子可以影響細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可介入心臟電生理活動功能的調(diào)節(jié)。心臟的代謝狀態(tài)能影響離子通道活性，因而心臟中NAD+的減少和Sirtuins活性降低與和心律失常風(fēng)險增加存在聯(lián)絡(luò)，Liu[10]的研究已經(jīng)證明了NAD+補(bǔ)充對心律失常的治療效果。NAD+水平的變化可成為心律失常發(fā)生的誘因，而小鼠敲除SIRT1基因后導(dǎo)致心肌電壓門控性鈉通道去乙?；硎境鱿抡{(diào)[11]，導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常引起心律失常。其副產(chǎn)物cADPR和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸〔NAADP〕可能對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生潛在負(fù)面影響，通過補(bǔ)充NAD+來減少心律失常風(fēng)險的機(jī)制和作用仍需進(jìn)一步研究。心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，盡管臨床對心衰發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識不斷加深，但治療心力衰竭的藥物和方式方法并沒有突破性的進(jìn)展，補(bǔ)充輔酶Ⅰ可為心衰的治療提供新思路。心肌細(xì)胞線粒體含量多，線粒體一旦出現(xiàn)損傷和功能障礙便會對心肌的供能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，是心力衰竭發(fā)展經(jīng)過中的重要機(jī)制。在衰竭的心臟中NAD+/NADH比值降低誘導(dǎo)線粒體蛋白乙酰化，心臟對應(yīng)激敏感性增加，通過補(bǔ)充輔酶Ⅰ能恢復(fù)其比值平衡，降低線粒體蛋白乙?；潭龋咕€粒體功能恢復(fù)，有助于改善心肌能量代謝狀態(tài)和衰竭心臟的功能[12]。因而針對線粒體作為治療目的有望成為心衰治療的有效方式方法，而通過外源性輔酶Ⅰ的補(bǔ)充維持NAD+/NADH比值的恒定是線粒體功能障礙治療的可行策略，另外NAD+的抗心肌重塑機(jī)制可以能在干涉心衰的發(fā)展經(jīng)過中發(fā)揮作用。4、總結(jié)與瞻望NAD+對維持細(xì)胞的正常功能具有不可或缺的作用，對心肌的保衛(wèi)更具有廣泛的影響，對多種心臟疾病可以以產(chǎn)生治療和預(yù)防作用，甚至NAD+的缺乏可視為心臟多種疾病發(fā)病機(jī)制之一，其獨(dú)特的作用具有廣泛的應(yīng)用前景。對于安全性問題，NAD+補(bǔ)充劑在經(jīng)過較多臨床試驗和長期的應(yīng)用中也證明了其安全性；但對于抗衰老等的作用尚未在人體上進(jìn)行長期驗證，在某些領(lǐng)域的應(yīng)用還需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗。注射用輔酶Ⅰ已作為冠心病、心肌炎的輔助治療多年，對心臟的受益之處給多種心臟疾病的治療和預(yù)防提供了新思路和方式方法，盡管臨床前試驗結(jié)果振奮人心，但對人體有效性仍缺少相關(guān)臨床研究。既要明確影響其藥動學(xué)差異的因素，也要制定不同心臟疾病的最佳治療劑量，加強(qiáng)這一方面的研究能使補(bǔ)充輔酶Ⅰ作為心臟疾病新的治療和預(yù)防手段更快應(yīng)用到患者身上。相信我們會不斷提升和改良治療心臟疾病的技術(shù)，而輔酶Ⅰ的應(yīng)用將會為這一領(lǐng)域的新突破提供希望。以下為參考文獻(xiàn)[1]IMAISI,GUARENTEL.NAD+andsirtuinsinaginganddisease[J].TrendsCellBiol,2020,24〔8〕:464-471.[2]MATASICDS,BRENNERC,LONDONB.EmergingpotentialbenefitsofmodulatingNAD+metabolismincardiovasculardisease[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2021,314〔4〕:H839-H852.[3]COXMJ,SOODHS,HUNTMJ,etal.Apoptosisintheleftventricleofchronicvolumeoverloadcausesendocardialendothelialdysfunctioninrats[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2002,282〔4〕:H1197-H205.[4]CAPPETTAD,ESPOSITOG,PIEGARIE,etal.SIRT1activationattenuatesdiastolicdysfunctionbyreducingcardiacfibrosisinamodelofanthracyclinecardiomyopathy[J].IntJCardiol,2021,205:99-110[5]LEECF,CHAVEZJD,GARCIA-MENENDEZL,etal.NormalizationofNAD+redoxbalanceasatherapyforheartfailure[J].Circulation,2021,134〔12〕:883-894.[6]NADTOCHIYSM,REDMANE,RAHMANI,etal.Lysinedeacetylationinischaemicpreconditioning:theroleofSIRT1[J].CardiovascRes,2018,89〔3〕:643-649.[7]KLISHADIMS,ZAREIF,HEJAZIANSH,etal.Losartanprotectstheheartagainstischemiareperfusioninjury:Sirtuin3involvement[J].JPharmPharmSci,2021,18〔1〕:112-123.[8]趙立祥,吳新寧,王希,等.NAD對AngⅡ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原mRNA表示出的影響[J].山東大學(xué)學(xué)報〔醫(yī)學(xué)版〕,2020,51〔3〕:1-5.[9]PILLAIVB,SUNDARESANNR,KIMG,etal.ExogenousNADblockscardiachypertrophicresponseviaactivationoftheSIRT3-LKB1-AMP-activatedkinasepathway[J].JBiolChem,2018,285〔5〕:3133-3144.[10]LIUM,GUL,SULKINMS,etal.Mitochondrialdysfunctioncausingcardiacsodiumchanneldownregulationincardiomyopathy[J].JMolCellCardiol,2020,54:25-34.[11]VIKRAMA,LEWARCHIKCM,YOONJY,etal.