頭孢菌素類抗生素

頭孢菌素類抗生素寧都縣人民醫(yī)院宋文斌總論01頭孢菌素簡介02頭孢菌素的分類03作用機制及耐藥機制04頭孢菌素的不良反應(yīng)頭孢菌素簡介1總論簡介頭孢菌素又稱先鋒霉素，是一類廣譜半合成抗生素，第一個頭孢菌素在20世紀(jì)60年代問世，目前上市品種已達(dá)60余種。產(chǎn)量占世界上抗生素產(chǎn)量的60%以上我國頭孢菌素占據(jù)抗生素市場的份額接近50%，按照2007年國內(nèi)頭孢類抗生素產(chǎn)量計算，人均占有量已達(dá)6g多，相當(dāng)于美國的2倍頭孢菌素在抗生素濫用中占有主導(dǎo)地位頭孢菌素的歷史1945年意大利GiuseppeBrotzu自撒丁海沿岸污水中分離出產(chǎn)頭孢菌素的真菌該真菌培養(yǎng)液中含有對葡萄球菌、鏈球菌、傷寒桿菌、布魯氏桿菌有效的物質(zhì)頭孢菌素的歷史1955年英國EdwardAbraham和GuyNewton頭孢菌素液中分離出頭孢菌素C療效差、無臨床療效意義但其對酸、酶比青霉素穩(wěn)定（結(jié)構(gòu)拼合原因）與青霉素交叉過敏小、毒性小頭孢菌素的歷史1962年半合成頭孢菌素的誕生70-80年代頭孢菌素的發(fā)展時期80年代后含酶抑制劑復(fù)合制劑及三代、四代頭孢頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu):

7-氨基頭孢烷酸結(jié)構(gòu)半合成頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造部位1、影響抗菌譜；2、影響對酶的穩(wěn)定性（OCH3,頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成氧頭孢烯類）；4、影響藥動學(xué)及藥效學(xué)3

41213456782頭孢菌素藥代動力學(xué)1.頭孢菌素為時間依賴性抗菌藥物，每日需多次給藥，但頭孢曲松半衰期達(dá)8h，可每日給藥一次2.大部分品種經(jīng)腎排泄，對腎功能不全的患者，需根據(jù)腎功能調(diào)整用量頭孢菌素的分類2總論頭孢菌素的分類根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對G-桿菌的抗菌活性不同以及腎毒性的不同，將頭孢菌素分為四代。有學(xué)者將抗MRSA頭孢菌素稱為后四代或第五代頭孢。如頭孢洛林、頭孢吡普，其對多重耐藥G+如MRSA、MRCNS、PRSP均有較強活性，對部分G-具良好抗菌活性，但對腸球菌作用差。頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢硫脒cefathiamidine頭孢拉定cefradin

第二代：頭孢呋辛

cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛

cefaclor頭孢丙烯

cefprozil等第三代：頭孢噻肟

cefotaxime頭孢曲松

ceftriaxone

頭孢他啶

ceftazidime頭孢哌酮

cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟

cefepime

頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis頭孢菌素類作用比較表分代代表性藥物抗菌活性對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性G+菌G－菌金葡菌G－桿菌第一代頭孢唑啉＋＋＋＋＋＋＋＋第二代頭孢呋辛+++/++＋＋＋＋＋＋第三代頭孢噻肟＋＋＋＋＋＋＋＋第四代頭孢吡肟＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋頭孢菌素類作用比較表分類銅綠厭氧菌腎毒性血腦屏障透過性一代無效-++不易透過二代無效++頭孢呋辛三代哌酮他啶++頭孢曲松頭孢噻肟四代有效++頭孢吡肟頭孢菌素類作用頭孢菌素作用差的腸球菌屬MRSAPRSP（高度耐藥菌株，具有特殊的PBPs，不能與頭孢菌素結(jié)合，不形成細(xì)胞壁）單核李斯特桿菌非典型病原體作用機制及耐藥機制3總論細(xì)菌模式圖-抗菌藥物作用機制DNA引導(dǎo)的RNA多聚酶鏈霉素慶大霉素、妥布霉素（氨基糖苷類）阿米卡星蛋白合成（tRNA）莫匹羅星DNARNA503050305030核糖體THFADHFAPABADNA旋轉(zhuǎn)酶（解旋、螺旋）喹諾酮類利福平蛋白合成（50S抑制劑）紅霉素氯霉素克林霉素蛋白合成（30S抑制劑）細(xì)胞膜多粘菌素氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶細(xì)胞壁合成環(huán)絲氨酸萬古霉素、替考拉寧桿菌肽青霉素類頭孢菌素類拉氧頭孢碳青霉烯類葉酸代謝甲氧芐啶磺胺類藥周質(zhì)空間β-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶四環(huán)素大觀霉素頭孢菌素作用機制及耐藥機制作用機制[2]：--抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成--作用靶位：轉(zhuǎn)肽酶耐藥機制[2]：--細(xì)胞壁通透性降低--與PBPs親和力與結(jié)合率降低--產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。（ESBLs，AmpC酶）--細(xì)菌自溶酶缺乏

ESBLs對比AmpC酶產(chǎn)酶菌水解藥物穩(wěn)定藥物ESBL（超廣譜B-內(nèi)酰胺酶0肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌青霉素類，1、2代頭孢菌素類，單環(huán)B-內(nèi)酰胺類.三代頭孢對腸桿菌科所產(chǎn)ESBLs不穩(wěn)定加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）碳青霉烯類，頭霉素類，四代頭孢AmpC酶（頭孢菌素酶）陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌青霉素類，頭霉素，1、2、3代頭孢菌素類類，單環(huán)類B-內(nèi)酰胺類，加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）碳青霉烯類，四代頭孢頭孢菌素的不良反應(yīng)4總論常見頭孢菌素ADR過敏反應(yīng)與青霉素有交叉過敏偶見過敏性休克腎毒性第一代最重忌與氨基糖苷類合用雙硫侖樣反應(yīng)惡心、嘔吐，醉酒樣癥狀常見頭孢菌素ADR雙硫侖（雙硫醒，戒酒硫）樣反應(yīng)：頭孢孟多、頭孢哌酮等含甲基硫基四氮唑側(cè)鏈，與雙硫侖結(jié)構(gòu)相似，對乙醇耐受力↓抑制乙醛脫氫酶→血中乙醛積聚→醉酒樣癥狀如惡心、嘔吐等。服藥期間和停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒頭孢哌酮與環(huán)孢素、氫化可的松合用？辛棟軼，辛學(xué)俊.雙硫侖反應(yīng)810例文獻(xiàn)分析[J]醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,7(32):969-970.出血低凝血酶原血癥或血小板減少補充Vk其他頭孢菌素ADR機制：1.含甲基硫基四氮唑側(cè)鏈頭孢菌素干擾維生素K合成和活化2.C7有-COOH的頭孢菌素抑制血小板凝集3.廣譜頭孢菌素抑制正常腸道菌群產(chǎn)生維生素k涉及品種：頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢米諾，頭孢替坦，頭孢美唑，頭孢拉宗，拉氧頭孢等吳永佩，孫淑娟，襲燕.抗菌藥物治療學(xué)[M].人民衛(wèi)生出版社：2008，28其他頭孢菌素ADR5.二重感染：二、三代藥偶致腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象6.CNS反應(yīng)（中樞系統(tǒng)反應(yīng)）：頭痛、嗜睡、眩暈等，大劑量時。頭孢菌素類抗生素藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分析常見頭孢菌素類抗生素藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率分析頭孢菌素妊娠期安全分類級別分類B：在動物生殖試驗中并未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組，或?qū)游锷吃囼烇@示有副反應(yīng)(

較不育為輕)

，但在早孕婦女的對照組中并不能肯定其副反應(yīng)(并在

中、晚期妊娠亦無危險的證據(jù))

中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.國家抗微生物治療指南[M].人民衛(wèi)生出版社：2012，239-240分論01第一代頭孢菌素02第二代頭孢菌素03第三代頭孢菌素04第四代頭孢菌素第一代頭孢菌素1分論頭孢唑啉0.5-1gq8-6h一代頭孢菌素主要作用于需氧G+球菌，對少數(shù)G-桿菌有一定活性臨床應(yīng)用：甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌所致的上、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染。奇異變形桿菌、大腸埃希菌、傷寒桿菌和痢疾桿菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等頭孢唑啉常用于預(yù)防I類術(shù)后切口感染頭孢硫瞇對腸球菌有效抗菌特點品種頭孢氨芐0.25-0.5gqid頭孢拉定0.25-0.5gtid第二代頭孢菌素2分論頭孢呋辛酯0.25-0.5gbid/tid

二代頭孢菌素對G+球菌活性較一代略差，對G-桿菌活性增強孢呋辛用于圍手術(shù)期II類切口預(yù)防感染,當(dāng)腦膜有炎癥時，可透過BBB抗菌特點品種頭孢孟多0.5g-1gq4-8h頭孢呋辛0.75-1.5gq8h第三代頭孢菌素3分論頭孢他美酯0.5gbid頭孢地尼0.1gtid頭孢克肟0.1gtid

三代頭孢菌素G-菌作用強，G+作用普遍低于第一代部分品種膽汁，腦脊液中濃度高對腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性加強，部分對銅綠假單胞菌有作用，但不動桿菌常耐藥，枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬和沙雷菌屬的某些菌株常耐藥頭孢地嗪具有免疫調(diào)節(jié)作用特征抗菌特點品種

三代頭孢菌素頭孢曲松1-2gq24h頭孢他啶1-2gq12-8h頭孢哌酮舒巴坦2-4gq12-8h第三代頭孢主要品種比較頭孢他啶CAZ頭孢曲松CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ靜注1g后血藥高峰濃度（mg/L）102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%）10-179535-4590抗腸桿菌科+++++~++++++++抗銅綠假單胞菌++++++++++抗G+菌++++++厭氧菌—+++排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇出血傾向±+±+對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐常見致病菌對第三代頭孢菌素的敏感性[7]大腸埃希菌