曲妥珠單抗與HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的恩怨

曲妥珠單抗與HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的恩怨廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院

乳腺科陳前軍聲明：本幻燈片代表個人觀點(diǎn)。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥物說明書。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考HER2vs乳腺癌腦轉(zhuǎn)移

----IBCSG2006年回顧性數(shù)據(jù)CumulativeincidenceofrecurrenceinCNSatanytime1978-1999年共10個乳腺癌臨床研究N=9524AnnalsofOncology17:935–944,20061.與HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高1倍左右2.HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有持續(xù)性血腦屏障

vs抗HER2靶向藥物內(nèi)皮細(xì)胞彼此重疊覆蓋，而且連接緊密腦毛細(xì)血管缺少一般毛細(xì)血管所具有的孔，或者這些孔既少且小。內(nèi)皮細(xì)胞還被一層連續(xù)不斷的基膜包圍著基膜之外更有許多星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周足（終足）把腦毛細(xì)血管約85%的表面包圍起來。1.非蛋白質(zhì)小分子藥物容易通過（<500)----卡培他濱：359.35

2.血腦屏障通透性增高可以通過69000蛋白質(zhì)----曲妥珠單抗：185000----拉帕替尼：925.46

AnnuRevPharmacolToxicol.

2007;47:323-55.內(nèi)容“怨”：曲妥珠單抗會促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移嗎？“恩”：曲妥珠單抗會延緩腦轉(zhuǎn)移嗎？僅有腦轉(zhuǎn)移，曲妥珠單抗還可以繼續(xù)使用嗎？內(nèi)容“怨”：曲妥珠單抗會促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移嗎？“恩”：曲妥珠單抗會延緩腦轉(zhuǎn)移嗎？僅有腦轉(zhuǎn)移，曲妥珠單抗還可以繼續(xù)使用嗎？BreastCancerResTreat(2008)109:231–239首次復(fù)發(fā)事件是腦轉(zhuǎn)移曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性EBC沒有增加腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率

HERA：研究設(shè)計HER2陽性

侵襲性

EBC

(N=5102)*隨機(jī)分組*分層因素：淋巴結(jié)狀態(tài)輔助CT方案激素受體狀態(tài)內(nèi)分泌治療年齡區(qū)域觀察(n=1698)1年的曲妥珠單抗8mg/kg→6mg/kg每3周

(n=1703)2年的曲妥珠單抗8mg/kg→6mg/kg每3周

(n=1701)手術(shù)

+(新)輔助

CT±RT交叉(n=885)GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.SmithI,etal.Lancet2007;369:29-36.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659-1672.回顧性分析接受或未接受曲妥珠單抗輔助治療的EBC的CNS轉(zhuǎn)移隊列1：3401例曲妥珠單抗組：1703例觀察組：1698例分析僅作為首個DFS事件的CNS轉(zhuǎn)移中位隨訪時間：4年P(guān)estalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性EBC沒有增加腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在隊列1中，作為首個DFS事件的CNS轉(zhuǎn)移發(fā)生率(P=0.55)和至CNS轉(zhuǎn)移時間，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異曲妥珠單抗1年觀察組全組N170316983401CNS轉(zhuǎn)移作為首個DFS事件37(2%)32(2%)69(2%)其他首個DFS事件326(19%)421(25%)747(22%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性EBC沒有增加腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率

HERA研究結(jié)果：隊列1首次BM（19.9%）第一次PD時BM37.6%反對意見1.YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3線及以后PD17.5%曲妥珠單抗治療RRFS事件無T組：首次非BM轉(zhuǎn)移者在發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移前死亡T組：非BM類似事件未發(fā)生，所以出現(xiàn)了BM該研究只統(tǒng)計了首發(fā)轉(zhuǎn)移部位是腦轉(zhuǎn)移的病例，并沒有考慮其他部位轉(zhuǎn)移后續(xù)發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移事件。4年RegistHER

研究1：80%的HER2+乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在顱外復(fù)發(fā)以后分析死亡病例中所有時間點(diǎn)出現(xiàn)的CNS轉(zhuǎn)移事件觀察組的CNS轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于曲妥珠單抗治療組曲妥珠單抗1年觀察組N186227有CNS轉(zhuǎn)移的死亡88(47%)（5.2%）129(57%)（7.6%）無CNS進(jìn)展的死亡98(53%)98(43%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性EBC沒有增加腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率

HERA研究結(jié)果：隊列2MBC診斷時（19.9%）第一次PD時有CNS復(fù)發(fā)37.6%累積計算合理嗎？----無T組顱外轉(zhuǎn)移DFS事件基數(shù)遠(yuǎn)高于T組YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3線及以后PD17.5%1.DFS事件基數(shù)大；2.抗-HER2解救治療，生存期延長，使得BM事件發(fā)生概率增加R隨訪無T組：DFS事件發(fā)生率27%T組：DFS事件發(fā)生率21%4年MBC診斷時（19.9%）第一次PD時有CNS復(fù)發(fā)37.6%什么是一個比較相對合適的評價指標(biāo)？

----至BM時間YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3線及以后PD17.5%Time1R隨訪BM事件Time2Time2Time2在隊列1中，至首次CNS轉(zhuǎn)移時間兩組無差異(Time1）曲妥珠單抗組觀察組全組N170316983401至CNS轉(zhuǎn)移時間

(年)1·31(0·53–2·03)1·25(0·53–2·13)1·26(0·53–2·03)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.

HERA研究結(jié)果：隊列1曲妥珠單抗組的至CNS轉(zhuǎn)移時間更長（Time2）曲妥珠單抗1年觀察組全組N186227413至CNS轉(zhuǎn)移時間

(年)2.11(1.34-2.99)1.89(1.15-2.92)2.02(1.19-2.93)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.HERA研究結(jié)果：隊列2內(nèi)容“怨”：曲妥珠單抗會促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移嗎？答案：沒有證據(jù)顯示曲妥珠單抗促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移“恩”：曲妥珠單抗會延緩腦轉(zhuǎn)移嗎？僅有腦轉(zhuǎn)移，曲妥珠單抗還可以繼續(xù)使用嗎？一項回顧性分析數(shù)據(jù)：曲妥珠單抗輔助治療延緩腦轉(zhuǎn)移發(fā)生Musolino等進(jìn)行回顧性研究，對1458例臨床Ⅰ-Ⅲ期浸潤型乳腺癌患者隨訪分析，曲妥珠單抗輔助治療可顯著延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Musolino

A,et

al.Cancer.2011May1;117(9):1837-46HER2陰性/手術(shù)(n=1186)HER2陽性/T-(n=161)HER2陽性/T+(n=53)P=0.01815CEREBEL：研究設(shè)計

PivotX,etal.ClinicalTIdentifier:NCT00820222.主要終點(diǎn)CNS作為首次復(fù)發(fā)部位的發(fā)生率次要終點(diǎn)PFS(隨機(jī)至進(jìn)展和/或死亡的時間)OSORR,CBR至首次CNS進(jìn)展的時間任何時間CNS進(jìn)展的發(fā)生率安全性關(guān)鍵入組條件HER2陽性MBC*既往蒽環(huán)類或紫杉烷治療任何線的治療無CNS轉(zhuǎn)移可評估的全身疾病分層因素既往曲妥珠單抗治療是vs.否既往MBC治療0vs.≥1隨機(jī)分組拉帕替尼1250mg/天+卡培他濱2000mg/m2/天，第1-14天，q3w曲妥珠單抗6mg/kgq3w+卡培他濱2500mg/m2/天，第1-14天

q3wIII期

計劃N=650*FISH+/IHC3+CEREBEL試驗(yàn)

PivotX,etal.ClinicalTIdentifier:NCT00820222.拉帕替尼+卡培他濱

(N=251)曲妥珠單抗+卡培他濱

(N=250)OR(95%CI)P值CNS作為首個復(fù)發(fā)部位，n(%)8(3)12(5)0.65(0.26-1.63)0.360任何時間CNS進(jìn)展的發(fā)生率，n(%)17(7)15(6)1.14(0.52-2.51)0.8646至首次CNS進(jìn)展的時間，中位數(shù)

(范圍)5.7(2-17)4.4(2-27)__拉帕替尼

vs.曲妥珠單抗組CNS進(jìn)展發(fā)生率相當(dāng)拉帕替尼與曲妥珠單抗在控制乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生沒有差異為什么大分子的曲妥珠單抗能夠延緩腦轉(zhuǎn)移發(fā)生呢？Mehta,A.I.,etal.CancerTreatRev.2013;39(3):261-269.在HER2陽性MBC患者中，腦腫瘤部位的曲妥珠單抗?jié)舛仁钦ＤX組織的18倍腦腫瘤部位血腦屏障受損，通透性高于正常腦組織，促進(jìn)曲妥珠單抗靶向轉(zhuǎn)運(yùn)腦腫瘤部位HER2濃度高于正常組織，促進(jìn)曲妥珠單抗靶向轉(zhuǎn)運(yùn)腦部血管IgGFc受體表達(dá)高，促進(jìn)曲妥珠單抗顱腦轉(zhuǎn)運(yùn)

“血腦屏障”放療后“開屏”了----能夠增加曲妥珠單抗在腦脊液（CSF）中的濃度兩例合并腦膜癌病患者M(jìn)ehtaAI,etal.CancerTreatRev2013;39:261-9.HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者曲妥珠單抗血漿：CSF比率5.5倍“血腦屏障”放療后“開屏”了

-----腦脊液（CSF)中曲妥珠單抗的濃度是有效濃度嗎？兩例合并腦膜癌病患者M(jìn)ehtaAI,etal.CancerTreatRev2013;39:261-9.HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者曲妥珠單抗血漿：CSF比率使用曲妥珠單抗每周方案，平均谷濃度約64.9ug/mL，峰濃度104ug/ml。

三周方案：平均谷濃度約47.3ug/mL，峰濃度189ug/ml峰濃度189ug/ml÷76=2.5ug/ml曲妥珠按單抗最低有效濃度是10-20ug/ml“血腦屏障”的“開屏”可以解釋曲妥珠單抗延緩腦轉(zhuǎn)移嗎？延緩腦轉(zhuǎn)移發(fā)生：前提是“血腦屏障”并未“開屏”腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后：即使“開屏”，腦脊液藥物濃度也未達(dá)到曲妥珠單抗的有效濃度究竟如何解釋曲妥珠單抗延緩腦轉(zhuǎn)移呢？

廣州預(yù)防“登革熱”引發(fā)的思考蚊子攜帶登革熱病毒的蚊子登革熱患者嗜腦轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞乳腺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷“登革熱”事件vs腦轉(zhuǎn)移事件“登革熱”事件發(fā)生多少取決于：--蚊子多少：蚊子越多，登革熱事件發(fā)生可能性越大

--暴露時間：時間越長，登革熱事件發(fā)生可能性越大“腦轉(zhuǎn)移”事件發(fā)生多少取決于：--腫瘤負(fù)荷：腫瘤負(fù)荷越大，腦轉(zhuǎn)移事件發(fā)生可能性越大

--暴露時間：帶瘤生存時間越長，腦轉(zhuǎn)移事件發(fā)生可能性越大早期乳腺癌術(shù)后（低腫瘤負(fù)荷）

-----使得早期乳腺癌首次BM復(fù)發(fā)事件低，1%-3%ClinCancerRes17:4834-4843,2011Breast22:525-531,2013LancetOncol14:244-248,2013BM與淋巴結(jié)、pT密切相關(guān)

-----早期乳腺癌HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移與腫瘤負(fù)荷相關(guān)AnnalsofOncology17:935–944,2006HER2+MBC患者(n=1023)CNS復(fù)發(fā)N=377非CNS復(fù)發(fā)n=6357.4%75/1012MBC診斷時就有CNS轉(zhuǎn)移MBC診斷時n=75（19.9%）第一次PD時僅有CNS復(fù)發(fā)N=106（28.1%）進(jìn)入分析的患者(n=1012)RegistHER：一項美國多中心前瞻性登記研究YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第一次PD時還有其他病灶N=36（9.5%）第二次PDN=70（18.6%）第三次PDN=70（18.6%）3線及以后PDN=66（17.5%）晚期HER2+乳腺癌發(fā)生率遠(yuǎn)高于早期乳腺癌（36.9%）----強(qiáng)烈提示腫瘤負(fù)荷是HER2+乳腺癌發(fā)生BM事件的重要因素80%的BM事件是發(fā)生在非腦轉(zhuǎn)移時間后----BM事件具有持續(xù)性，晚期HER2+乳腺癌，生存期越長，BM事件越多有CNS轉(zhuǎn)移無CNS轉(zhuǎn)移降低腫瘤負(fù)荷

----曲妥珠單抗延緩腦轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制不論是早期，還是晚期HER2+乳腺癌的腫瘤負(fù)荷是BM事件的極其關(guān)鍵的影響因素----策略：降低腫瘤負(fù)荷（√）不論是早期，還是晚期，暴露于一定腫瘤負(fù)荷下，時間（生存時間）越長，發(fā)生BM的可能性越大----策略：縮短生存時間（×）減輕HER2+乳腺癌的腫瘤負(fù)荷抗-HER2治療早期乳腺癌:HER2+輔助治療HER2+MBC解救:2012年ABC1共識抗HER2治療應(yīng)該盡早提供給HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。

2014年內(nèi)容“怨”：曲妥珠單抗會促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移嗎？答案：沒有證據(jù)顯示曲妥珠單抗促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移“恩”：曲妥珠單抗會延緩腦轉(zhuǎn)移嗎？答案：曲妥珠單抗應(yīng)該是通過降低外周腫瘤負(fù)荷，實(shí)現(xiàn)延緩或降低HER2+乳腺癌BM。僅有腦轉(zhuǎn)移，曲妥珠單抗還可以繼續(xù)使用嗎？解救治療應(yīng)該用至疾病進(jìn)展或不能耐受2014年對于診斷為腦轉(zhuǎn)移時接受了標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)或放療并正在接受含抗-HER2方案治療的患者，如果沒有全身性疾病（顱外病灶）進(jìn)展，不應(yīng)變更系統(tǒng)治療方案。AmJClinOncol2012;35:302–306對于化療敏感性腫瘤，化療偶爾會是個不錯的治療選擇。但是，化療與生物治療使腦轉(zhuǎn)移患者獲益的證據(jù)有限。對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，目前并無被證實(shí)有用的系統(tǒng)治療方法。目前能看到的證據(jù)是一些單臂前