第1章反應機理

Advanced

OrganicChemistry高等有機化學向華王進欣

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity高等有機化學的特點、內(nèi)容、學習目的：前言基礎有機化學的深化和提高；運用物理有機化學手段更深入地研究有機化合物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關系；更深入地論述有機反應的機理；更自如地應用于合成研究實踐。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversityNu

由宏觀到微觀舉例：羰基化合物的教學基礎有機化學的深化和提高-

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity從靜態(tài)到動態(tài)

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity從簡單體系到復雜體系高等有機化學與多種學科相關

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity當代有機化學發(fā)展的一個重要趨勢：與生命科學的結(jié)合。1901~2011年，諾貝爾化學獎共102項，1980年~2010年與生命科學有關的化學諾貝爾獎15項2006年：真核轉(zhuǎn)錄的分子基礎2008年：綠色熒光蛋白2009年：核糖體的結(jié)構(gòu)和功能

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity有機化學以其價鍵理論、構(gòu)象理論、各種反應及其反應機理成為現(xiàn)代生物化學和化學生物學的理論基礎SERM藥物與ER的LBD結(jié)合示意圖：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity1901~2010年，諾貝爾化學獎共101項，其中有機化學方面的化學獎59項，占化學獎58.4%。近二十年有機合成方法的諾貝爾獎數(shù)量比例降低1990年：逆合成分析2001年：手性催化氫化和手性催化氧化反應2005年：烯烴復分解反應2010年：鈀催化的交叉偶聯(lián)反應2001NobelPrizesforsyntheticmethodologiesWilliamS.Knowles和野依良治的貢獻是在不對稱氫化,K.BarrySharpless的貢獻是在烯烴的不對稱環(huán)氧化方面Sharpless的工作：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversitySharpless的工作：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversityD-(-)L-(+)C2H5OOCC2H5OOCOHOHDETHHHCH2OHMeMeMeC－OOHTi(DET)OHCH2OH(R)-glycidol

95％(R)-環(huán)氧丙醇丙烯醇的環(huán)氧化Sharpless的工作：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity制備芳氧丙醇胺類β-受體阻斷劑

Sharpless環(huán)氧化的應用：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversityS-構(gòu)型鹽酸普萘洛爾Sharpless環(huán)氧化的擴展應用：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversityS-型異構(gòu)體Esomeprazole

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity烯烴的復分解反應

(Olefinmetathesis)

在金屬催化劑的作用下，兩分子的烯烴交換與雙鍵相連的碳原子，而形成新的烯烴分子。

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瑞典皇家科學院2005年10月5日宣布，將2005年諾貝爾化學獎授予法國化學家伊夫·肖萬（YvesChauvin）、美國化學家羅伯特·格拉布（RobertH.Grubbs）和理查德·施羅克（RichardR.Schrock），以表彰他們在烯烴復分解反應研究領域作出的貢獻。Olefinmetathesis

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity交錯復分解關環(huán)復分解開環(huán)復分解聚合非環(huán)復分解聚合

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity鈀催化的交叉偶聯(lián)反應

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity課程內(nèi)容前言第一章有機反應機理研究第二章立體化學原理第三章親核取代反應及碳正離子第四章羰基化合物的反應及碳負離子第五章碳烯與氮烯

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity第六章芳香性及芳香取代反應第七章自由基和光化學反應第八章周環(huán)反應第九章多步驟有機合成路線設計

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity參考書目1、高等有機化學汪秋安編著(化學工業(yè)出版社，2007年)2、AdvancedOrganicChemistry(5thEdition)

FrancisA.Carey，RichardJ.Sundberg(2009)

（卡雷，科學出版社，2009，影印本）3、

AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(5thEdition)MichaelB.Smith,JerryMarch(2010)

(馬奇，化學工業(yè)出版社，2010）

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversityConcernto:LocalizedanddelocalizedchemicalbondingBonddistances,bondangles,bondenergy,dipolemomentInductiveandfieldeffectsAromaticityHyperconjugationTautorismFrontiermolecularorbital穿插在各章節(jié)中講解第一章有機反應機理研究

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity第一章有機反應機理研究一、反應機理的類型1、離子型反應機理(如SN1、SN2、E1、E2)

2、自由基反應機理3、周環(huán)反應機理

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1.2.3.舉例：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity二、確定有機反應機理的方法1、產(chǎn)物的鑒別機理：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity2、中間體的確定1）中間體的離析如：離析出了中間體推測機理：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity2）中間體的檢測如：通過Raman光譜，可檢測到推測機理：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity推測機理：消除－加成，中間生成了苯炔中間體3）中間體的捕獲例：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity驗證反應機理：加入呋喃，用Diels-Alder反應證明苯炔中間體的存在，即捕獲到了中間體：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity3、同位素標記法更加證明生成了苯炔中間體的機理

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity4、立體化學作為證據(jù)（R）-2-碘丁烷（S）-2-丁醇

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity5、化學熱力學方法

通過研究化學反應中的熱效應：吸熱或放熱

ΔH、ΔS、ΔG

ΔG°=ΔH°-TΔS°

ΔG=-RTlnK推測反應機理。6、化學動力學方法

通過研究反應的級數(shù)、速控步驟，推測反應機理

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity7、同位素效應的方法同位素效應：當反應物分子中的H被D置換時，反應速率往往發(fā)生改變，稱重氫同位素效應，以KH/KD表示。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity舉例：動力學研究證明溴代速度取決于催化用的酸或堿濃度，與溴濃度無關，故推測機理：因速控步驟涉及C-H健的斷裂，應具有較大同位素效應，將H用D置換，KH/KD=7。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity三、熱力學控制和動力學控制1、熱力學數(shù)據(jù)熱力學狀態(tài)函數(shù)：焓H、熵S、自由能G焓:H≡U+PV（熱函）熵:ΔS=Σ(δQi/Ti)可逆（熱溫商，熱混亂度狀態(tài)）自由能：ΔG=ΔH-TΔS（等溫等壓不做其他功時，ΔG≤0

）研究化學反應熱力學有用的函數(shù)及計算式：

ΔH、ΔS、ΔG:

ΔG=ΔH-TΔSΔG=-RTlnK

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversityJacobusHenricusvan’tHoff(1852-1911)

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity焓的計算：-ΔH=Σ鍵能（形成）－Σ鍵能（斷裂）或者：ΔH°=ΣΔHf°產(chǎn)物－ΣΔHf°反應物

自由能的計算：

ΔG°=ΣΔGf°產(chǎn)物－ΣΔGf°反應物

形成鍵：2C-H196.4千卡/摩爾斷裂鍵：H-H103.2千卡/摩爾C-C80.5千卡/摩爾C=C145千卡/摩爾

ΔH=–276.9千卡/摩爾+248.2千卡/摩爾=-28.7千卡/摩爾

這一結(jié)果與用“標準生成熱”計算出的結(jié)果接近。2-丁二烯氫化反應焓變計算舉例：276.9千卡/摩爾248.2千卡/摩爾

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity自由能判據(jù)：自發(fā)反應朝著自由能減少的方向進行，直到達到平衡。反應達到過渡態(tài)時，活化自由能ΔG≠

與平衡常數(shù)K≠關系符合范特荷甫等溫式：ΔG≠

＝

－RTlnK≠

T相同時ΔG≠大，則K≠小，不利于反應進行，ΔG≠小，則K≠大，有利于反應進行。ΔG≠相同時

T高，則K≠大，

T低，則K≠小。熵判據(jù)：絕熱體系中，自發(fā)反應朝著熵增加方向進行。即：反應趨向于混亂度增大。如：分解反應，ΔS>0,重排反應：ΔS<0

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity2、動力學數(shù)據(jù)熱力學數(shù)據(jù)：反應能否發(fā)生動力學數(shù)據(jù)：反應發(fā)生的速度，建立反應物及催化劑濃度與反應速度的定量關系反應級數(shù)：例：速度=K觀測[A][B]反應級數(shù)為2

速度=K觀測[A][B][D]反應級數(shù)為3速率（速度律）：計算反應速度的代數(shù)式，含一個或多個速度常數(shù)、含決定反應步驟及以前步驟反應物濃度

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity反應速率計算式的推導多步反應：第一步速率：第二步速率：第三步速率：假設：第一步是快速的可逆反應，第二步是慢步驟，即k2<<k3

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity對整個反應速度影響不大，略去。當可逆反應達到平衡時，假設：第一步是快速的可逆反應，第二步是慢步驟，即k2<<k3則：代入：（二級反應）

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity“定態(tài)近似法”推導三級反應的速率定態(tài)近似法的假設：C生成的速度等于其消耗的速度則：即：為三級反應

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity例1：則：為三級反應當可逆反應達到平衡時，則：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity例2：

機理：

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity反應速度決定于慢步驟：依據(jù)定態(tài)近似法：形成速度近似等于其消耗的速度則：因此：

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中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity3、過渡態(tài)理論(Transitionstatetheory)：假設：一個反應先達到一個過渡態(tài)，然后從過渡態(tài)以極快的速度變成產(chǎn)物：

通常的雙分子反應：過渡態(tài)理論的雙分子反應:過渡態(tài)的平衡常數(shù)計算式：過渡態(tài)分解速度計算式：

過渡態(tài)分解速度＝[T.S.]

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過渡態(tài)活化自由能計算式：由，得由，得因此：過渡態(tài)分解速度[T.S.]

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity過渡態(tài)理論與反應機理的關系用勢能圖表示：單步驟反應：雙步驟反應：過渡態(tài)理論勢能圖

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity4、熱力學控制與動力學控制熱力學控制(Themodynamiccontrol):產(chǎn)物成份取決于熱力學平衡。平衡控制。動力學控制(Kineticcontrol):產(chǎn)物成份受可能產(chǎn)物互相競爭的形成速度控制。速率控制。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity情況1：RB，動力學控制RA，熱力學控制情況2：，相差不大RARB,

動力學控制，熱力學控制情況3：不易形成A或B一旦形成，為A、B混合物,熱力學控制第二種情況，可控制條件使起作用，而不起作用，能得到A。都起作用，得到B。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity舉例：不對稱酮形成烯醇負離子RB，甲基質(zhì)子無阻礙，反應速度快，動力學控制。RA，烯鍵在中間，產(chǎn)物穩(wěn)定，熱力學控制。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity哈蒙特(Hammond)假說：過渡態(tài)的幾何結(jié)構(gòu)與自由能更接近的那邊類似。

哈蒙特假說的意義：把過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)與中間體、反應物、產(chǎn)物關聯(lián)起來。舉例：結(jié)論：放熱反應，活化能低，達到T.S.的時間短，結(jié)構(gòu)與反應物相似。將T.S.結(jié)構(gòu)與反應物關聯(lián)。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity舉例：對于有中間體的反應結(jié)論：第一過渡態(tài)結(jié)構(gòu)更接近中間體。（與反應物比較）

第二過渡態(tài)結(jié)構(gòu)也更接近中間體。（與產(chǎn)物比較）

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity四、取代基效應與線性自由能1、哈默特(Hammett)方程實驗發(fā)現(xiàn)：取代苯甲酸的酸度與取代苯甲酸乙酯的水解反應速度有關得到經(jīng)驗式：用圖表示：的酸離解常數(shù)K0：的酸離解常數(shù)K:的水解速度常數(shù)K:的水解速度常數(shù)K0:

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity結(jié)論：酸離解常數(shù)大，其酯離解速度快。推導哈默特方程：據(jù)范特荷甫等溫式：ΔG=-RTlnK=-2.3RTlogK

得：logK=-ΔG/2.3RT代入：m(logK-logK0)=logk-logk0

得：m(ΔG-ΔG0)=ΔG≠-ΔG0≠即：mΔ(ΔG)=Δ(ΔG≠)結(jié)論：取代基引起的苯甲酸乙酯的活化能變化Δ(ΔG≠)，與取代基引起的苯甲酸的離解自由能變化Δ(ΔG)成正比。這種關系稱為線性自由能關系。下式表示的線性自由能關系稱哈密特(Hammett)方程：ρσ

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversityρσHammettequation:---Linearfree-energyrelationshipsρσ：取代基常數(shù)：反應常數(shù)

或:(ΔG-ΔG0)/-2.3RT=ρσΔG0、R、T、ρ為常數(shù)

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity2、取代基常數(shù)σσ值反映了取代基對苯甲酸電離自由能的影響。同一個取代基在不同反應中σ值不變。吸電子基，σ>0，使酸離解程度增大，推電子基，σ<0，使酸離解程度減小。σ的求算舉例：的pKa=3.49的pKa=4.20σm=4.20-3.49=0.71>0吸電子基的pKa=4.37，對位甲基的σ？-0.17<0推電子基

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity3、反應常數(shù)ρρ值反映了反應對取代基效應的敏感程度?？啥攘咳〈o電子或吸電子性質(zhì)對反應的影響程度。與反應條件和反應歷程有關。條件不變，ρ不變。ρ>0，表示過渡態(tài)時側(cè)鏈反應中心上正電荷密度增加對反應有利，即吸電子取代基(+σ)加速反應。ρ=0，表示反應不受取代基影響。ρ<0，表示過渡態(tài)時側(cè)鏈反應中心上負電荷密度增加對反應有利，即推電子取代基(-σ)加速反應。因為，若，則。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity舉例：ρ+2.38

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversityρ-5.0，反應速度加快。

中國藥科大學ChinaPharmaceuticalUniversity計算舉例：已知間硝基苯甲酸乙酯的堿水解比未取代的苯甲酸乙酯在相同條件下的水解要快63.5倍，試計算在相同條件下對甲氧苯甲酸乙酯水解的相對速率。（已知：σ

m-NO2=0.71，σ

p-OCH3=-0.27）提示：根據(jù)Hammett方程