結(jié)直腸癌靶向治療

結(jié)直腸癌靶向治療：EGFRORVEGF2015-3-17EGFR通路表皮生長因子受體（EGFR）主要位于細胞膜上，是一種蛋白酪氨酸激酶受體（RTK）。EGFR被配體激活后啟動胞內(nèi)該通路上的信號傳導(dǎo)，經(jīng)過細胞質(zhì)中銜接蛋白、酶的級聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子激活基因的轉(zhuǎn)錄，指導(dǎo)細胞的遷移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2EGFR下游的主要信號通路，為RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路，及PI3K/Akt/mTOR通路1,2EGFR通過以下機制，激活下游信號，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移3EGFR配體過表達EGFR擴增EGFR的突變活化1.Ullrich,etal.

Nature1984.2.Cunningham,etal.EnglJMed2004.3.Jianhong,etal.ChineseBulletinofLifeSciences2006.EGFR通路http://EGFR胞吞IP3信號細胞骨架調(diào)節(jié)Rho通路Rab5調(diào)節(jié)通路肌動蛋白細胞骨架重排Akt信號MAPK信號細胞存活FAK1通路細胞活性E-鈣粘素指南推薦變化–mCRC治療前的(K)RAS檢測SchmollHJ,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.20122014KRAS突變妨礙了抗EGFR抗體的治療效果，因此，在治療開始前應(yīng)當明確KRAS突變狀態(tài)抗EGFR抗敵的活性僅限于KRAS野生型腫瘤(傳統(tǒng)上為外顯子2密碼子12和13突變)最近證據(jù)顯示突變檢測應(yīng)當擴展到其他更多的RAS突變類型：KRAS外顯子3密碼子60KRAS外顯子4密碼子114和146NRAS的外顯子2、3、4抗EGFR抗體的活性僅限于RAS野生型腫瘤(不只是KRAS野生型腫瘤)，西妥昔單抗或帕尼單抗單藥或聯(lián)合含伊立替康或含奧沙利鉑方案時都已經(jīng)得到證實全RAS突變患者比例50%左右,接受抗EGFR抗體治療甚至對患者有害，尤其當聯(lián)合奧沙利鉑時(I,A)KRASRASRAS基因潛在突變位點：FIRE3研究可能的突變密位點EGFRRASRAFMEKMAPKAktPIK3CA細胞增殖細胞存活0%2.0%3.8%WTKRASNRAS12131213611465961117146EXON1EXON2EXON3EXON44.3%4.9%EXON1EXON2EXON3EXON4Stintzing,etal.ECC2013.AbstractLBA#17KRAS,BRAF,NRAS,PIK3CA和PTEN在一項大型國際性隊列研究中的突變率該研究是第一項大型隊列研究，包含了7186例CRC患者，利用標準檢測方式得出EGFR信號傳導(dǎo)通路上，不同生物標記物的突變比例Basu,etal.ASCOGI2014.Abstract399ASCOGI2014原KRAS突變39.6%，包括外顯子2的12和13密碼子突變?nèi)玆AS突變51.7%，除了原KRAS突變外，還包括KRAS外顯子3和4以及NRAS的外顯子2，3和4KRAS突變NRAS突變作者結(jié)論：這些數(shù)據(jù)證實了規(guī)范化生物標志物檢測的重要性，因為盲目使用EGFR抑制劑，全RAS突變的患者可能不能從中獲益，甚至生存受損。Basu,etal.ASCOGI2014.Abstract399KRAS和NRAS突變的比例所有mCRC患者中全RAS突變患者比例50%左右KRASWTKRASMTRASWT

RASMT對來自各隨機臨床試驗的>5,000例患者進行薈萃分析RASWT患者比例從58%減少至47%11%帶有其他RAS突變(KRAS外顯子3和4，以及NRAS突變)Sorich,etal.AnnOncol2014+CALGB80405CALGB80405：研究設(shè)計整個研究歷經(jīng)10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初設(shè)計(未篩選)化療+貝伐珠單抗v.化療+西妥昔單抗v.化療+貝伐珠單抗/西妥昔單抗最終設(shè)計(KRAS野生型)化療+貝伐珠單抗v.化療+西妥昔單抗20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]數(shù)據(jù)發(fā)布mCRC一線治療KRAS野生型(密碼子12,13)分層因素FOLFOX/FOLFIRI既往輔助化療既往XRT化療+西妥昔單抗化療+貝伐珠單抗RN=1140主要終點：OSCALGB80405：主要入組標準未經(jīng)治療的mCRC腫瘤KRAS野生型（密碼子12&13）輔助治療后>12個月ECOGPS0-1器官功能均保存VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.主要終點：OS(ITT)部分次要終點：PFS、化療/靶向藥物的交互作用目標入組：1140例，實際入組：1137例方案調(diào)整前計劃入組326例，實際入組333例方案調(diào)整后計劃入組814例，實際入組804例VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.CALGB80405：基線特征KRAS密碼子12/13野生型總體n=1137可進行RAS狀態(tài)評估n=670特征化療+BV

n=559化療+CET

n=578化療+BV

n=324化療+CET

n=346中位年齡，歲(范圍)59(21–85)59(20–89)60(23–84)59(21–90)男性，%62.360.464.062.1非高加索人，%14.616.512.413.9FOLFOX，%73747574既往放療，%8.99.09.09.0既往輔助化療，%14.513.715.414.2姑息目的，%86.482.583.079.5原發(fā)腫瘤，%28272217僅肝轉(zhuǎn)移，%29.331.832.735.8Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Cetux578(375)29.927.0-32.9化療+Bev559(371)29.025.7-31.2時間

(月)%無事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化療+Cetux化療+BevCALGB80405：PFS(研究者判斷)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Bev559(498)10.89.7-11.4化療+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%無事件時間

(月)化療+Cetux化療+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亞組)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%無事件時間

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：OS(FOLFIRI亞組)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%無事件時間

(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxCALGB80405：3/4級毒性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.毒性化療+BevN=534(%)化療+CetuxN=547(%)所有3級

血液系統(tǒng)

非血液系統(tǒng)278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有4級66(12.4)75(13.7)所有5級7(1.3)3(0.5)≥3級神經(jīng)病變71(14)68(12)3級皮疹040(7)≥3級腹瀉45(8)59(11)≥3級高血壓35(7)3(1)≥3級消化道事件10(2)2(0.5)CALGB80405：中止治療的原因VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.A組化療+BevN=559(%)B組化療+CetuxN=578(%)總計N=1137(%)疾病進展152(27.2)184(31.8)336(29.6)其它：不良事件/退出/治療改變315(56.3)316(54.6)631(55.5)研究過程中死亡15(2.7)12(2.1)27(2.4)正在研究中/等待數(shù)據(jù)72(12.9)60(10.3)132(11.6)CALGB80405：生活質(zhì)量與癥狀假設(shè)：西妥昔單抗將降低外觀滿意度和總體生活質(zhì)量方法：EORTCQLQ-C30,皮膚特異性生活質(zhì)量問卷(DSQL)評估：基線、6周、3/6/9個月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.100806040200基線6周3月6月9月基線6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮膚滿意度P<0.0001BevCetBevCet評分(0-100分，分數(shù)越高代表QOL越好)CALGB80405：作者結(jié)論對于KRAS

WT(密碼子12/13)mCRC患者，一線化療聯(lián)合西妥昔或貝伐珠的OS無顯著差異FOLFIRI或FOLFOX聯(lián)合貝伐珠或西妥昔均可作為KRASWTmCRC一線治療的選擇兩組OS均超過29個月，與之前諸多研究的結(jié)果一致，可廣泛適用于臨床實踐VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.

80405研究的擴展分析Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;KRASWT密碼子12/13N=1137化療+BevN=559化療+CetN=578可進行RAS分析N=324(26NA)可進行RAS分析N=346(23NA)RASWTN=256RASmutN=42RASWTN=270RASmutN=53RAS亞組比較:療效亞組化療+BVN化療+CETN緩解率%*BVvs.CETp-值PFSHR,95%CIp-值OSHR,95%CIp-值KRAS密碼子12/13野生型55957857.2vs.65.6p=0.0210.8vs.10.4?1.040.91–1.17

p=0.5529.0vs.29.9?

0.920.78–1.09

p=0.34RAS可評估?32434656.0vs.68.8p<0.0111.4vs.10.9?1.10p=0.3130.3vs.30.8?0.90p=0.40Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501ORASWT25627053.8vs68.6p<0.0111.3vs11.4?1.10p=0.3131.2vs32.0?0.90p=0.40*733例KRAS密碼子12/13WT和406RAS可評估患者可進行療效評估?中位數(shù)，月；?KRAS密碼子12/13野生型腫瘤患者的腫瘤DNA樣本可用于其他RAS突變評估8.4％12.8％14.8％按治療組的PFS(所有RAS野生型患者)100806040200%無事件0122436486072自進入研究的時間(月)25611249231362701264918521風(fēng)險患者數(shù)治療組N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+Bev256(221)11.3(10.3-12.6)1.1(0.9-1.3)

0.31化療+Cetux270(241)11.4(9.6-12.9)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;按化療亞組的PFS

(所有RAS野生型患者)FOLFOXFOLFIRI治療組中位(95%CI)HR(95%CI)p中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+bev11.0(9.5-13.1)1.1(0.9-1.4)

0.311.9(10.3-14.8)1.1(0.7-1.5)

0.7化療+cetux11.3(9.4-13.1)12.7(8.9-14.1)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O%無事件自進入研究的時間(月)自進入研究的時間(月)FOLFOXFOLFIRI10080604020001224364860721008060402000122436486072按治療組的OS(所有RAS野生型患者)100806040200%無事件0122436486072自進入研究的時間(月)風(fēng)險患者數(shù)849625619914777351652270205164884124711治療組N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+Bev256(178)31.2(26.9-34.3)0.9(0.7-1.1)

0.40化療+Cetux270(177)32.0(27.6-38.5)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;按化療亞組的OS(所有RAS野生型患者)FOLFOXFOLFIRI治療組中位(95%CI)HR(95%CI)p中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+bev29.0(24.0-32.8)0.86(0.6-1.1)0.235.2(28.3-41.3)1.1(0.7-1.6)0.7化療+cetux32.5(26.1-40.4)32.0(25.6-42.9)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O%無事件FOLFOXFOLFIRI100806040200012243648607284961008060402000122436486072自進入研究的時間(月)自進入研究的時間(月)CALGB/SWOG80405:基線特征

–手術(shù)切除患者特征KRASWT密碼子12/13n=1137手術(shù)切除患者n=180化療+bev

n=559化療+cetux

n=578化療+bev

n=75化療+cetux

n=105中位年齡，歲(范圍)59(21–85)59(20–89)55(24–82)55(21–79)男性，%62.360.464.060.0非高加索人，%14.616.59.320.0FOLFOX，%*73747781既往放療，%*14.513.78.06.7既往輔助化療，%*8.99.06.79.5姑息目的，%86.482.562.760.0原發(fā)腫瘤，%28273020僅肝轉(zhuǎn)移，%29.339.853.350.0Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10CALGB/SWOG80405:overallsurvival

(KRASwildtype,NEDpost-surgery,n=132)100806040200%EventFree0122436486072ArmN(Events)中位(95%CI)AllPatients132(45)64.7(59.8-78.9)8496MonthsFromStudyEntryVenook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10;CALGB/SWOG80405:

OS

KRAS野生型,手術(shù)后達到NED,n=132)100806040200%無事件0122436486072自進入研究的時間(月)84治療組N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+bev50

(15)67.4(50.6-NA)1.2(0.6-2.2)0.56

化療+cetux82

(30)64.1(51.1-78.9)96Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10FIRE-3FIRE-3：主要入組標準未經(jīng)治療的mCRC腫瘤KRAS野生型（密碼子12&13）輔助治療后>6個月ECOGPS0-2實驗室檢查正常VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.主要終點：ORR部分次要終點：PFS、OS、緩解深度、手術(shù)切除率、安全性及耐受性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.研究設(shè)計mCRC一線治療KRAS野生型(密碼子12,13)FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗FIRE-3：結(jié)果(KRAS外顯子2野生型)西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI事件數(shù),n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017mPFS(月)10.010.3研究者評估ORR62%58%HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250時間(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0處危險患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2+3.7個月FIRE3

研究：ORR和PFS

最終RAS*野生型人群*KRAS和NRAS外顯子2,3和4野生型N=400西妥昔單抗+FOLFIRI(n=199)貝伐珠單抗+FOLFIRI(n=201)OR/

(95%CI)p-值ORR,%(95%CI)65.3

(58.3–51.6)58.7

(51.6–65.5)1.33

(0.88–1.99)0.181.0生存率自治療開始的時間(月)0.750.500.250.0012243648607219920170701611104513風(fēng)險患者數(shù)：FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗事件

n/N(%)164/199

(82.4%)169/201

(84.1%)中位

(月)10.3

10.295%CI

9.5–11.8

9.3–11.7HR0.97(95%CI:0.78–1.20)

p(log-rank)=0.77Stintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA110246072FIRE-3:overallsurvival

FinalRAS*wild-typepopulation*KRASandNRAS

exon2,3and4wild-typeMonthssincestartoftreatment1.0Probabilityofsurvival0.20No.atrisk:FOLFIRI+cetuximab 199 147 79 46 23 7FOLFIRI+Avastin 201 147 82 34 11 10483612Eventsn/N(%)Median(months)95%CIFOLFIRI+cetuximab107/199(53.8%)33.124.5–39.4FOLFIRI+Avastin133/201(66.2%)25.023.0–28.1HR0.697(95%CI:0.54–0.90)p(log-rank)=0.0059=8.1monthsStintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA11MorepronounceddifferencebetweenmOSbetweenarmsduetoupwardsshiftofcurvesrelatedto12patientsdifferencebetweenbotharms結(jié)論西妥昔單抗相比較于貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI并不能提高mCRC的ORR及PFS西妥昔單抗相比較于貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI提高KRAS-2野生型及RAS野生型患者OSOS差異原因PFS，ORR無差異，證實一線治療療效相當曲線在24個月時分開，可能是后續(xù)治療的差異帶來后續(xù)靶向與化療藥物配伍的問題？靶向治療的順序問題?EGFR單抗的使用可上調(diào)VEGF(動物模型)？RECIST標準的問題？不足以判定靶向藥物的療效？CALGB/SWOG80405：按治療組的OS(所有R