臨床免疫-13 .內(nèi)分泌

內(nèi)分泌疾病與自身免疫凌雁復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科

自身免疫內(nèi)分泌病的特點(diǎn)（1）內(nèi)分泌腺器官特異性甲狀腺——Graves病，橋本氏甲狀腺炎甲狀旁腺——特發(fā)性甲旁減（自身免疫甲旁減）腎上腺——Addison病卵巢——特發(fā)性卵巢早衰睪丸——自身免疫性睪丸炎胰島——1型糖尿病垂體——淋巴細(xì)胞性垂體炎自身免疫內(nèi)分泌病的特點(diǎn)（2）占內(nèi)分泌病病因的1/4

隨著疾病譜的變化，自身免疫內(nèi)分泌病上升發(fā)病機(jī)理各異細(xì)胞免疫介導(dǎo)為主——1型糖尿病

體液免疫介導(dǎo)為主——Graves病自身免疫內(nèi)分泌病的特點(diǎn)（3）臨床表現(xiàn)多樣性以功能減退為主——橋本甲狀腺炎（甲減）亦有功能亢進(jìn)——Graves病（甲亢）可有多種內(nèi)分泌腺自身免疫病共存——APS-I、APS-II

亦可與其他器官特異性或非器官特異性自身免疫病合并存在——惡性貧血、重癥肌無(wú)力、白癜風(fēng)、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜，SLE，慢活肝，原發(fā)性膽汁性肝硬化自身免疫內(nèi)分泌病的特點(diǎn)（4）自身抗體對(duì)診斷的重要性證實(shí)疾病的自身免疫性質(zhì)研究B或T淋巴細(xì)胞反應(yīng)鑒定自身抗體建立檢測(cè)抗體的方法研究自身免疫的遺傳、環(huán)境、群體狀況內(nèi)分泌自身免疫的自身抗原內(nèi)分泌腺自身抗原甲狀腺甲狀腺球蛋白（TG）甲狀腺過氧化酶（TPO）促甲狀腺激素受體（TSHR）Na+/I－共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NIS）胰島谷氨酸脫羧酶（GAD）酪氨酸磷酸酶（IA2/ICA512）胰島素（Insulin）羧基肽酶（CPH）腎上腺21-羥化酶（21-OH）17α-羥化酶（17α-OH）細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶（P450scc）甲狀旁腺鈣敏受體（Ca-SR）垂體，性腺尚未明確鑒定出自身抗原下丘腦抗利尿激素（ADH）？自身免疫內(nèi)分泌病的特點(diǎn)（5）免疫抑制劑應(yīng)用的差異Graves病——抗甲狀腺藥物，131I治療，手術(shù)浸潤(rùn)性突眼——糖皮質(zhì)激素

脛前粘液性水腫——地塞米松乳劑免疫預(yù)防特異性抗原誘導(dǎo)免疫耐受1型糖尿病的免疫治療1型糖尿病疾病的本質(zhì)：是一種器官特異的自身免疫疾病，產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞遭到免疫損傷（以出現(xiàn)胰島細(xì)胞特異的自身抗體為標(biāo)志）臨床特征：進(jìn)行性發(fā)展的胰島β細(xì)胞功能減退導(dǎo)致胰島素分泌缺乏和血糖明顯升高，需要每日注射胰島素維持生命治療：胰島素是有效的治療手段，但是患者仍然出現(xiàn)血糖的明顯波動(dòng)（酮癥酸中毒和嚴(yán)重低血糖）和糖尿病慢性并發(fā)癥β細(xì)胞發(fā)揮“調(diào)節(jié)器”作用，感知血糖并釋放胰島素，保持血糖在相對(duì)較窄的正常范圍1型糖尿病患者β細(xì)胞被破壞，失去了血糖自我調(diào)節(jié)的能力外源性胰島素注射難以模擬生理的胰島素釋放1型糖尿病流行病學(xué)：地域差異大發(fā)病率增長(zhǎng)迅速（以每年3%的速率遞增）環(huán)境因素的巨大作用1型糖尿病的胰島自身免疫反應(yīng)是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫病參與的免疫細(xì)胞致病性CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）B淋巴細(xì)胞樹突狀細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞胰島自身免疫反應(yīng)歸因于免疫系統(tǒng)的失衡，主要是致病性T細(xì)胞的進(jìn)行性激活與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目減少和功能減低免疫系統(tǒng)失衡是發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制Accordingtothismodel,thediseaseprocessistriggeredbyanexogenousfactor,drivenbyanotherenvironmentaldeterminant,andmodifiedbyaseriesofenvironmentalfactorsinindividualswithincreasedgeneticdiseasesusceptibility.Progressionfromgeneticsusceptibilitytooverttype1diabetes.DIABETES,VOL.54,SUPPLEMENT2,DECEMBER2005遺傳與環(huán)境的共同作用導(dǎo)致1型糖尿病遺傳易感性環(huán)境因素1型糖尿病1型糖尿病的遺傳易感性HLA基因是最為主要的1型糖尿病易感基因風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)：?jiǎn)伪缎虳R4-DQ8與DR3-DQ2（90%患者攜帶）保護(hù)位點(diǎn)：?jiǎn)伪缎虳RI5-DQ6（<1%患者攜帶，>20%普通人群攜帶）最大風(fēng)險(xiǎn)：基因型組合DR4-DQ8/DR3-DQ2，在發(fā)病極早的兒童患者常見GWAS研究發(fā)現(xiàn)26個(gè)易感基因，其中19個(gè)與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)1型糖尿病non-HLA的易感基因4個(gè)最重要的與1型糖尿病相關(guān)的基因HLA基因：編碼MHCclassII分子，參與抗原遞呈胰島素基因：編碼最重要的自身抗原胰島素CTLA4基因：編碼細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4），T細(xì)胞激活的抑制劑PTPN22基因：編碼淋巴樣酪氨酸磷酸酶（LYP），T細(xì)胞激活的抑制劑1型糖尿病發(fā)病的環(huán)境因素環(huán)境因素參與促發(fā)1型糖尿病<10%的攜帶易感基因的個(gè)體發(fā)展為1型糖尿病生活在不同地區(qū)的人群1型糖尿病發(fā)病率差異可超過10倍攜帶同樣易感基因的同卵雙生子，發(fā)生1型糖尿病的一致性不足40%在過去的50年1型糖尿病發(fā)病率增高數(shù)倍人群遷徙后1型糖尿病發(fā)病率的改變確切的環(huán)境因素尚未闡明，感染和飲食因素可能參與其中腸道病毒感染牛奶喂養(yǎng)維生素D3缺乏谷蛋白飲食DHA季節(jié)性變化的1型糖尿病促發(fā)因素-腸道病毒感染？1型糖尿病易感兒童出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性的例數(shù)的季節(jié)性變化實(shí)驗(yàn)室診斷的腸道病毒感染的季節(jié)性變化Diabetes54(Suppl.2):S125–S136,2005牛胰島素-可能的驅(qū)動(dòng)抗原牛胰島素是最有可能的驅(qū)動(dòng)抗原胰島素抗體常常是1型糖尿病發(fā)病過程中第一個(gè)出現(xiàn)的自身抗體幼年兒童的1型糖尿病的胰島素抗體的陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于青少年或成年人1型糖尿病牛奶是嬰兒最早，最通常接觸的異種蛋白，其內(nèi)含有牛胰島素牛胰島素誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，可與人胰島素發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，使得β細(xì)胞內(nèi)的胰島素成為免疫攻擊的對(duì)象牛胰島素與人胰島素結(jié)構(gòu)的差異Thereisathree–aminoaciddifferencebetweenhumanandbovineinsulin飲食、營(yíng)養(yǎng)因素早期的飲食、營(yíng)養(yǎng)因素是1型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因子腸道淋巴組織是人體最大的免疫器官嬰兒早期腸道暴露于復(fù)雜的外源性蛋白質(zhì)，影響其免疫系統(tǒng)的發(fā)育，使其易于發(fā)生自身免疫反應(yīng)1型糖尿病存在腸道免疫反應(yīng)激活健康的飲食和益生菌維持腸道正常的免疫屏障功能，可以誘導(dǎo)對(duì)外來抗原的免疫耐受不健康的飲食、腸道感染和抗生素的濫用導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，免疫屏障功能破壞，容易發(fā)生自身免疫反應(yīng)與1型糖尿病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)因素牛奶喂養(yǎng)與母乳喂養(yǎng)母乳喂養(yǎng)<3月，1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高1.4倍<4月開始牛乳喂養(yǎng)，1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高1.5倍母乳喂養(yǎng)時(shí)間過短以及過早開始牛奶喂養(yǎng)與胰島自身免疫反應(yīng)相關(guān)谷類食物嬰兒期過早開始谷類食物喂養(yǎng)與胰島自身免疫的發(fā)生有關(guān)維生素D嬰兒期補(bǔ)充維生素D減少1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)1型糖尿病發(fā)病的要素-胰島的自身免疫炎癥Isletautoantibodies?(percentageofpatientswithT1DM)■IA-2A(73)■GAD65(56)■ZnT8R(54)■ZnT8W(47)■Insulin(33)■ZnT8Q(32)?93%ofpatientsscreenedhadatleastoneisletautoantibody.SurvivaldistributionfunctioninrelationtothenumberofisletautoantibodiesLernmark,?.&Larsson,H.

E.(2013)Immunetherapyintype

1diabetesmellitusNat.Rev.Endocrinol.doi:10.1038/nrendo.2012.2371型糖尿病發(fā)病的要素-胰島β細(xì)胞功能下降血清C肽水平的下降C肽與胰島素等分子分泌，反映胰島β細(xì)胞功能測(cè)定不受外源性胰島素的影響Representationoftype

1diabetesmellitusaetiologyandpathogenesis,whichindicatesthepointsatwhichprimaryprevention,secondarypreventionorinterventioncanbeattemptedLernmark,?.&Larsson,H.

E.(2013)Immunetherapyintype

1diabetesmellitusNat.Rev.Endocrinol.doi:10.1038/nrendo.2012.2371型糖尿病的階段性干預(yù)一級(jí)預(yù)防對(duì)象：具有1型糖尿病易感基因的個(gè)體目的：阻止胰島自身免疫的出現(xiàn)非抗原特異的一級(jí)預(yù)防針對(duì)飲食因素的預(yù)防研究牛奶喂養(yǎng)維生素D3谷蛋白飲食DHA牛奶與水解酪蛋白配方奶在1型糖尿病中的作用常規(guī)牛奶含有牛胰島素誘導(dǎo)對(duì)人胰島素的自身免疫反應(yīng)酪蛋白配方奶高度水解，不含有完整蛋白質(zhì)阻止早期暴露于完整牛胰島素減少腸道的通透性誘導(dǎo)腸道淋巴組織調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的成熟改善腸道菌群TheTRIGRtrial(TrialtoReduceInsulin-dependentDiabetesMellitusintheGeneticallyatRisk)旨在驗(yàn)證嬰兒期喂食水解酪蛋白含量較高的配方奶是否可以降低攜帶易感基因的幼兒的1型糖尿病相關(guān)自身抗體的累計(jì)發(fā)生率國(guó)際性研究，15個(gè)國(guó)家參與，2159名受試者母乳喂養(yǎng)6-8月后，嬰兒接受水解酪蛋白配方乳或常規(guī)牛奶配方乳喂養(yǎng)Am.J.Clin.Nutr.94(Suppl.6),1814–1820(2011)pilotstudyofTRIGRtrial-theFinnishTRIGRStudyGroup中位隨訪時(shí)間10年，水解酪蛋白配方乳可以減少胰島自身免疫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)至少1個(gè)自身抗體陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)比為0.51（95%CI0.28-0.91,p=0.02）出現(xiàn)至少2個(gè)自身抗體陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)比為0.47（95%CI0.19-1.07,p=0.07）NEnglJMed2010;363:1900-8.TRIGRtrial最終結(jié)果中位隨訪時(shí)間7年，與傳統(tǒng)配方奶粉相比，應(yīng)用水解配方奶粉并未降低有1型糖尿病易感的嬰兒糖尿病相關(guān)自身抗體的發(fā)生率。這些結(jié)果不支持應(yīng)用水解配方奶粉能夠獲益。≥2個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性的未校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.21（95%CI0.94-1.54）≥2個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性的校正風(fēng)險(xiǎn)比（校正HLA危險(xiǎn)，母乳喂養(yǎng)時(shí)間，維生素D應(yīng)用，研究配方的食用時(shí)間和食用量以及地域）為1.23（95%CI0.96-1.58）JAMA2014;311(22):2279-2287.FINDIApilotstudy多中心隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)研究目的：使用去除牛胰島素的配方奶是否可以減少易感兒童的1型糖尿病自身抗體的產(chǎn)生試驗(yàn)對(duì)象：攜帶易感基因的新生兒（n=1113）干預(yù)措施：常規(guī)牛奶配方奶，乳清蛋白水解配方奶，去除牛胰島素的乳清蛋白水解配方奶。試驗(yàn)過程鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，試驗(yàn)配方奶在無(wú)母乳的情況下才給予，直至6月齡觀察終點(diǎn)：3、6、12月和3歲時(shí)胰島自身抗體的陽(yáng)性率（IAA，GADA，IA-2A，ZnT8A，ICA）ArchPediatrAdolescMed.2012;166(7):608-614.不同干預(yù)組胰島自身抗體陽(yáng)性率比較Kaplan-Meier生存分析（無(wú)抗體陽(yáng)性）Cox回歸分析（無(wú)抗體陽(yáng)性）研究的提示意義牛胰島素是嬰兒胰島自身免疫的誘發(fā)因素。牛胰島素致敏腸道T淋巴細(xì)胞，后者參與胰島細(xì)胞的免疫破壞給予粘膜自身抗原是一把雙刃劍，即可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性的，保護(hù)性的免疫反應(yīng)（免疫耐受），也可誘導(dǎo)致病性的，破環(huán)性的免疫反應(yīng)大多數(shù)暴露于牛胰島素的兒童并沒有發(fā)生1型糖尿病，其實(shí)是誘導(dǎo)了免疫耐受。僅在高危兒童會(huì)誘發(fā)胰島自身免疫不同水解配方奶的胰島素多肽成分是不同的，并且胰島素A鏈多肽（1-13）不易被水解，且包含了與人胰島素不同的兩個(gè)氨基酸抗原特異性一級(jí)預(yù)防誘導(dǎo)針對(duì)胰島素，GAD65，IA-2，ZnT8的免疫耐受，從而預(yù)防胰島自身免疫反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制：持續(xù)給予抗原刺激，使得T細(xì)胞經(jīng)歷幾輪增殖和應(yīng)答后進(jìn)入低功能期，從而產(chǎn)生外周適應(yīng)性的免疫耐受口服或鼻噴胰島素預(yù)防研究胰島素作為一種粘膜疫苗兒童1型糖尿病的發(fā)展首先經(jīng)歷對(duì)胰島素產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為產(chǎn)生胰島素自身抗體。之后再產(chǎn)生針對(duì)其他胰島自身抗原的抗體Oraltolerance定義：通過口服途徑給予抗原，特異性地抑制針對(duì)該抗原的細(xì)胞免疫和（或）體液免疫反應(yīng)免疫學(xué)機(jī)制：發(fā)生于腸道生理環(huán)境，外源性抗原驅(qū)動(dòng)的持續(xù)性自然免疫反應(yīng)抗原進(jìn)入腸道后，與腸道共生菌一起持續(xù)接觸腸道粘膜（外源性抗原與自身成分的屏障）誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，后者分泌IL-4，IL-10，TGF-β等免疫抑制細(xì)胞因子外源性抗原逐漸變成“自身成分”，而逃避機(jī)體的免疫攻擊JAMA.2015;313(15):1541-1549.doi:10.1001/jama.2015.2928RCT研究研究對(duì)象：25名2-7歲兒童1型糖尿病家族史攜帶HLAII易感位點(diǎn)干預(yù)措施：口服胰島素組（n=15），安慰劑組（n=10）3-18月觀察終點(diǎn)：對(duì)胰島素的免疫反應(yīng)與胰島素結(jié)合的血清IgG，唾液IgA水平CD4+T細(xì)胞對(duì)胰島素的增殖反應(yīng)FlowofPre-POINTRandomizedClinicalTrialAbbreviations:GAD,glutamicaciddecarboxylase;IA-2,insulinoma-associatedantigen2.結(jié)果副反應(yīng)無(wú)低血糖，無(wú)過敏反應(yīng)，無(wú)GAD65和IA-2抗體陽(yáng)性發(fā)生結(jié)論每日口服67.5mg胰島素可以誘導(dǎo)胰島抗體陰性的1型糖尿病高危兒童的免疫反應(yīng)，而無(wú)低血糖反應(yīng)口服胰島素誘導(dǎo)出對(duì)胰島素的免疫反應(yīng)體液免疫：誘導(dǎo)出的抗體是低親和力抗體，而非1型糖尿病中的高親和力抗體細(xì)胞免疫：誘導(dǎo)出胰島素特異的調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞，而非1型糖尿病中的促炎癥反應(yīng)CD4+T細(xì)胞JClinInvest.2004;114(4):589-597JClinInvest.2004;113(3):451-463JClinInvest.2006;116(5):1371-1381二級(jí)預(yù)防對(duì)象：胰島自身免疫已經(jīng)啟動(dòng)的的個(gè)體（胰島自身抗體陽(yáng)性的個(gè)體）目的：阻止胰島自身免疫炎癥進(jìn)展為1型糖尿病非抗原特異的二級(jí)預(yù)防研究各種非抗原特異的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)均告失敗環(huán)孢素卡介苗（BCG）酮替芬煙酰胺去谷蛋白飲食抗原特異的二級(jí)預(yù)防研究胰島素治療胰島素可以在亞臨床1型糖尿病的狀態(tài)下減輕β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)誘導(dǎo)機(jī)體的免疫耐受胰島素治療的途徑胃腸外胰島素治療口服胰島素治療鼻內(nèi)胰島素治療DPT-1研究（DiabetesPreventionTrial）RCT研究篩查84228名糖尿病患者的一級(jí)（3-45y）和二級(jí)（3-20y）親屬的胰島細(xì)胞抗體篩出3152名胰島自身抗體陽(yáng)性，其中2103名進(jìn)行了遺傳學(xué)、免疫學(xué)和代謝的檢查，評(píng)估其發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)胰島細(xì)胞抗體，胰島素抗體測(cè)定靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)估1相胰島素分泌能力口服葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)估糖代謝狀態(tài)排除攜帶HLA保護(hù)型基因型者胃腸外胰島素治療研究高危者（5年糖尿病風(fēng)險(xiǎn)>50%）口服胰島素治療研究中危者（5年糖尿病風(fēng)險(xiǎn)26-50%）NEnglJMed2002;346:1685-91DPT-1研究-胃腸外胰島素治療研究372名5年內(nèi)發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)>50%，其中339名納入研究，隨機(jī)分為干預(yù)組和觀察組干預(yù)組給予每日兩次長(zhǎng)效胰島素皮下注射（0.25U/kg體重），每年4天持續(xù)靜脈胰島素輸注每6個(gè)月進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，中位隨訪時(shí)間3.7年主要終點(diǎn)事件：1型糖尿病胰島素未能阻止和延緩1型糖尿病的發(fā)生胰島素未能阻止和延緩1型糖尿病的發(fā)生胰島素治療未能改善胰島β細(xì)胞功能胃腸外胰島素為何無(wú)預(yù)防效果？干預(yù)時(shí)間過晚（5年糖尿病風(fēng)險(xiǎn)>50%）將干預(yù)時(shí)間提前（5年糖尿病風(fēng)險(xiǎn)25-50%）低劑量的胰島素不能使β細(xì)胞充分休息采用不同劑量方案胃腸外胰島素不如口服胰島素免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)DPT-1研究-口服胰島素治療研究388名5年內(nèi)發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)26-50%，其中372名納入研究，隨機(jī)分為干預(yù)組和安慰劑組干預(yù)組給予口服胰島素（7.5mg/日）每6個(gè)月進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，中位隨訪時(shí)間4.3年主要終點(diǎn)事件：1型糖尿病DiabetesCare28,1068–1076(2005)口服胰島素未能阻止1型糖尿病發(fā)生口服胰島素為何無(wú)預(yù)防效果？口服胰島素本身沒有作用納入的受試者IAA滴度過低，掩蓋了治療效果使用的胰島素劑量不足以刺激免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫耐受胰島素抗體（IAA）滴度高者發(fā)生1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高亞組分析：口服胰島素可以減少高滴度IAA個(gè)體的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)DPT-1隨訪研究對(duì)DPT-1口服胰島素研究的受試者在研究結(jié)束后進(jìn)行隨訪，以明確口服胰島素的有益效應(yīng)的持續(xù)性DiabetesCare34:1585–1590,2011全部受試者隨訪未發(fā)現(xiàn)口服胰島素的保護(hù)作用IAA>80nU/ml受試者隨訪顯示口服胰島素的保護(hù)作用IAA>80nU/ml者口服胰島素使用和停用影響糖尿病發(fā)病率IAA<80nU/ml者口服胰島素使用與停用不影響糖尿病發(fā)病率DPT-1隨訪研究的提示意義IAA滴度與口服胰島素的反應(yīng)性相關(guān)在IAA>80nU/ml組，口服胰島素的有益效應(yīng)持續(xù)整個(gè)隨訪時(shí)期；然而口服胰島素一旦停用，口服胰島素組的糖尿病發(fā)病率與安慰劑組相似口服胰島素誘導(dǎo)oraltolerance鼻內(nèi)胰島素治療的預(yù)防研究DIPP研究（DiabetesPredictionandPreventionTrial）224名攜帶易感基因，胰島細(xì)胞抗體和IAA均陽(yáng)性的高危兒童胰島素或安慰劑經(jīng)鼻給藥，每日一次，未發(fā)現(xiàn)保護(hù)作用INITII研究（IntranasalInsulinTrialII）正在進(jìn)行的隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)三級(jí)預(yù)防（干預(yù)研究）對(duì)象：新診斷1型糖尿病患者（有殘存胰島β細(xì)胞功能的患者）目的：阻止或延緩新診斷1型糖尿病患者殘存胰島β細(xì)胞的進(jìn)一步凋亡強(qiáng)化胰島素治療新診斷1型糖尿病的基礎(chǔ)治療（一日4次皮下胰島素注射或者胰島素泵治療）旨在保護(hù)新診斷1型糖尿病患者殘存的β細(xì)胞功能，并增強(qiáng)其功能多達(dá)60%的新診斷1型糖尿病患者在接受胰島素治療后出現(xiàn)臨床緩解期（蜜月期）。此期患者胰島素劑量大大減少，甚至停用蜜月期定義：每日胰島素劑量<0.5u/Kg體重且HbA1c<7%每日胰島素劑量較初始劑量減少50%且血糖控制良好胰島素校正的HbA1c<9%（實(shí)際HbA1c+(4*胰島素劑量(U/Kg/d))）蜜月期的緩解可以是部分的，也可以是完全的緩解蜜月期的提示意義新診斷患者體內(nèi)還有相當(dāng)數(shù)量的殘存胰島β細(xì)胞病程早期采取干預(yù)措施可以保留殘存胰島β細(xì)胞甚至逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞功能蜜月期的出現(xiàn)僅僅是給予外源性胰島素后胰島β細(xì)胞得到休息的結(jié)果嗎？蜜月期的發(fā)生機(jī)制代謝機(jī)制胰島素治療后胰島β細(xì)胞得到“休息”胰島素治療使得高糖毒性消退免疫機(jī)制持續(xù)給予抗原刺激，使得T細(xì)胞經(jīng)歷幾輪增殖和應(yīng)答后進(jìn)入低功能期，從而產(chǎn)生外周適應(yīng)性的免疫耐受非抗原特異的三級(jí)預(yù)防研究抗CD3單克隆抗體teplizumab(hOKT3γ1,Ala-Ala)otelixizumab(ChAglyCD3,TRX518,TRX4)抗CD20單克隆抗體：rituximabIL-1β受體拮抗劑：anakinra卡介苗抗胸腺細(xì)胞球蛋白CTLA4-Ig（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4與免疫球蛋白的融合蛋白）DiaPep277（與熱休克蛋白60相關(guān)的合成多肽）抗原特異的三級(jí)預(yù)防研究重組人GAD65疫苗（GAD為基礎(chǔ)的明礬混懸藥物）對(duì)保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞功能可能有一定作用，但是研究結(jié)果不一致NBI-6024（胰島素B鏈9-23氨基酸的疫苗）不能維持或改善殘存胰島β功能胰島素原DNA疫苗BHT-3021（表達(dá)胰島素原的質(zhì)粒）胰島素原DNA疫苗BHT-3021研究假設(shè)：胰島素原是1型糖尿病的主要自身抗原之一。表達(dá)胰島素原的質(zhì)?？蓽p少胰島素原特異的T細(xì)胞，誘導(dǎo)針對(duì)胰島素原的免疫耐受，減輕胰島自身免疫反應(yīng)，保存胰島功能。80名T1DM>18y病程<5ySciTranslMed5,191ra82(2013)胰島素原DNA疫苗BHT-3021提高C肽水平SciTranslMed5,191ra82(2013)聯(lián)合治療新診斷1型糖尿病多年前已經(jīng)發(fā)生針對(duì)多種胰島自身抗原的免疫反應(yīng)。單一治療效果欠佳，聯(lián)合治療可能使得免疫抑制的效果更為顯著和持久重組人IL-2聯(lián)合雷帕霉素：無(wú)效，且臨床指標(biāo)惡化麥考酚酯聯(lián)合IL-2受體單克隆抗體：無(wú)效，且激活EB病毒值得研究的聯(lián)合治療：卡介苗聯(lián)合重組人GAD65疫苗或胰島素原DNA疫苗抗原特異和非特異的預(yù)防手段的臨床獲益、免疫學(xué)改變以及安全性比較抗原特異性治療的有效率更高抗原特異性治療的安全性更高ClinicalandExperimentalImmunology,172:186–202什么是理想的治療？誘導(dǎo)外周免疫耐受，調(diào)節(jié)整體免疫系統(tǒng)平衡，進(jìn)而達(dá)到治療或逆轉(zhuǎn)1型糖尿病的目的臍血多能干細(xì)胞免疫教育（stemcelleducator）治療1型糖尿病臍血多能干細(xì)胞（cordblood-derivedmultipotentstemcells），是臍血中的干細(xì)胞，不同于傳統(tǒng)的造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。其生物學(xué)特征為：分子表型特征：CD45是其關(guān)鍵分子標(biāo)志分子免疫學(xué)特征：免疫原性很低：表達(dá)非常低水平的HLA-I，而HLA-II陰性。治療時(shí)無(wú)需進(jìn)行HLA配型，沒有排斥反應(yīng)。表達(dá)程序化死亡配體1（PD-L1），對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。表達(dá)自身免疫調(diào)控因子（Autoimmuneregulator,Aire），是控制自身免疫，誘導(dǎo)免疫平衡的關(guān)鍵因素。多能分化潛能：表達(dá)胰島β細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)錄因子MafA和Nkx6.1，可被誘導(dǎo)分化為胰島素產(chǎn)生細(xì)胞治療方法患者血液通過血細(xì)胞分離機(jī)，分離淋巴細(xì)胞收集的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移到干細(xì)胞教育器，與臍血干細(xì)胞接觸，兩者通過細(xì)胞膜分子和