幽門螺旋桿菌年諾貝爾獎

幽門螺旋桿菌年諾貝爾獎第一頁，共六十五頁，2022年，8月28日為什么很多人會胃疼，泛酸第二頁，共六十五頁，2022年，8月28日罪魁禍首第三頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，簡稱Hp）是B型胃炎、消化性潰瘍及胃粘膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤的主要致病因素，并且與胃癌的發(fā)生密切相關，現已被WHO列入第一級生物致癌原。Hp在全世界人群中的慢性感染率達50%以上。為目前發(fā)現的唯一能在胃酸中存活的細菌第四頁，共六十五頁，2022年，8月28日多發(fā)于幽門部的竇部竇部第五頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌的外觀與結構功能生存空間具有部位選擇性（胃及十二指腸黏膜）酷似螺旋形的革蘭氏陰性菌菌體一端具有4-6鞭毛能使菌體快速移動，在尚未被胃酸消化前達到胃黏膜具有吸附作用，能朝著胃黏膜前進，并附著于胃黏膜上第六頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌生存環(huán)境保護傘：胃部厚的肌肉層外覆蓋著黏膜層，又來保護肌肉，免被胃酸消化。幽門螺桿菌就寄居在黏膜層里，逃避胃酸的消化。附著素：幽門螺桿菌本身產生一種附著素，能與胃黏膜細胞表面的脂質體產生吸引作用，因此能快速引導幽門螺桿菌進入黏膜層，而不被胃酸消化第七頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌的生存環(huán)境第八頁，共六十五頁，2022年，8月28日第九頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌賴以存活的利器幽門螺桿菌胃液，口水在細菌表面形成霧狀化合物中和胃酸，保護菌體氨尿素尿素酶碳酸鹽堿性分解co2第十頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌富含尿素酶，通過尿素酶水解尿素，產生大量的CO2和氨，在菌體周圍形成“氨云”堿性微環(huán)境，抵抗胃酸的殺滅作用。第十一頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌賴以存活的地理優(yōu)勢菌體寄居的黏膜層是人體防御細胞（白細胞，NK細胞）難以到達的地方人體免疫系統(tǒng)不斷增強，聚集了更多的白血球和淋巴細胞以及供給免疫細胞的養(yǎng)分免疫效果不佳，剩余的養(yǎng)分被幽門螺桿菌利用死亡的免疫細胞釋放出破壞性物質，損傷胃組織細胞，更有利于幽門螺桿菌生存第十二頁，共六十五頁，2022年，8月28日2005年10月3日，諾貝爾獎評審委員會宣布，將該年的諾貝爾生理和醫(yī)學獎頒發(fā)給澳大利亞科學家巴里·馬歇爾（BarryJ.Marshall）和羅賓·沃倫（J.RobinWarren），以表彰他們“發(fā)現了幽門螺桿菌以及這種細菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中扮演的角色（TheBacteriumHelicobacterpyloriandItsRoleinGastritisandPepticUlcerDisease）。”這是一個似乎頗令人感到“失望”的獲獎：因為與之前多年“曲高和寡”的獲獎成果相比，今年的獲獎成果顯得有點平淡。但是幽門螺桿菌的發(fā)現，實實在在地開創(chuàng)了人類對胃潰瘍等疾病的有效治療方法，提高了人類的健康水平。第十三頁，共六十五頁，2022年，8月28日第十四頁，共六十五頁，2022年，8月28日1968-74M.B.,B.S.,Univ.ofWesternAustralia1977-84

Registrar,Medicine,RoyalPerthHospital1985-86NHMRCResearchFellow,Gastroenterology,RoyalPerthHospital1986-94ResearchFellowandProfessorofMedicine,Univ.ofVirginia1996ProfessorofResearchinInternalMedicine,Univ.ofVirginia1997ClinicalProfessorofMedicine,Univ.ofWesternAustralia1999ClinicalProfessorofMicrobiology,Univ.ofWesternAustralia2003NHMRCSeniorPrincipalResearchFellow,Univ.ofWesternAustraliaBarryJ.

Marshall–CurriculumVitaebornSeptember30,1951,Kalgoorlie,WesternAustralia第十五頁，共六十五頁，2022年，8月28日Thisguyissoimaginativetonamemeuniquely!第十六頁，共六十五頁，2022年，8月28日第十七頁，共六十五頁，2022年，8月28日1961M.B.,B.S.UniversityofAdelaide,SouthAustralia1961JuniorResidentMedicalOfficer,QueenElizabethHosp.,Woodville,SA1962RegistrarinHaematologyandClinicalPathology,InstituteofMedicalandVeterinaryScience,Adelaide1964-66RegistrarinClinicalPathology,RoyalMelbourneHospital1966-68RegistrarinPathology,RoyalMelbourneHospital1967FellowshipoftheRoyalCollegeofPathologistsofAustralasia1968-99Pathologist,RoyalPerthHospitalJ.RobinWarren–CurriculumVitaebornJune11,1937,Adelaide,SouthAustralia第十八頁，共六十五頁，2022年，8月28日1906年，Kreint在人的胃內發(fā)現螺旋狀微生物，誤認為是“螺旋體（Spirochaetn）”。1915年Rosenow在消化性瘍人胃內也發(fā)現了“螺旋體”。1921年Luger證實了胃癌病人有“螺旋體”存在，而健康人沒有這種微生物。1932年Applmans在消化性潰瘍和胃癌病人體內同時發(fā)現了螺旋狀微生物。1939年Doenges在242例尸檢標本中發(fā)現104例（43％）的胃內有“螺旋體”，由于大部分標本自溶，難以下病理學診斷。1940年Freedburg等經過長期的研究，發(fā)現35例手術切除的胃組織上有13例有“螺旋體”，一般寄生于良性和惡性潰瘍的邊緣，他們認為是“非致病性的機會菌”。1954年Palmer用HE染色對1180例胃活檢標本進行觀察，未發(fā)現螺旋體。認為胃內的“螺旋體”是經口腔污染所致。第十九頁，共六十五頁，2022年，8月28日1975年，Steer等在胃潰瘍病人的胃上皮表面或粘液底層發(fā)現有細菌存在。他們還在電鏡下看到多形核細胞內有被吞噬的細菌，對這種細菌培養(yǎng)卻長出了綠膿桿菌。后經仔細觀察該文的照片，認為粘膜上的細菌確系螺旋狀細菌，而培養(yǎng)的綠膿桿菌可能系污染所致。1983年，Warren報道了他歷經3年（1979年開始）在135例胃活檢標本上發(fā)現了彎曲狀或S狀桿菌，該菌在光鏡下與空腸彎曲菌相似，用HE染色難以看清，而用Warthin-Starry銀染則易辨認。這種細菌位于皮表面、胃小凹或小凹之間，在胃竇部多見，并與活動性胃炎密切相關。因此，他與Marshall進行合作，開始對此菌進行分離。他們采用空腸彎曲菌分離技術，在厭氧37℃條件下，在巧克力瓊脂上經過3～4天的培養(yǎng)，成功地分離了這種細菌，即幽門螺桿菌。第二十頁，共六十五頁，2022年，8月28日第二十一頁，共六十五頁，2022年，8月28日第二十二頁，共六十五頁，2022年，8月28日第二十三頁，共六十五頁，2022年，8月28日但是，在二十世紀八十年代以前，正統(tǒng)醫(yī)學界認為，胃潰瘍是由于長期食用辛辣食物、飲食不規(guī)律以及工作壓力等原因造成的。其實，早在二十世紀初，很多研究者都在活體組織樣本中就發(fā)現了螺旋狀的微生物，并在1966年出版的著名“生理學手冊”中刊登了帶有幽門螺桿菌的組織切片的照片。但是，始終沒有引起人們的重視，人們一直將依多的發(fā)現當作一個特例，因為，主流醫(yī)學界認為，在胃這樣的極度酸性的環(huán)境中是不可能有微生物存在的。Warren把自己的發(fā)現拿給同事們看，但同事們都說看不到！他就在醫(yī)院宣傳他的觀點，并且在醫(yī)院內部刊物發(fā)表了文章，認為胃炎和潰瘍病與螺旋菌感染有關。據說當時被許多同事嘲笑，大家都覺得他是在胡說八道，醫(yī)學界更是對此不屑一顧。第二十四頁，共六十五頁，2022年，8月28日1981年，Marshall的到來，開始了兩人的合作！1982年,馬歇爾成功地從數份活檢樣本中培養(yǎng)出幽門螺桿菌。當兩人提出幽門螺桿菌感染導致胃炎，并進一步引起潰瘍時，醫(yī)學界仍然是一片反對，而且這種反對態(tài)度持續(xù)多年。1983年馬歇爾寫論文投給某雜志，但遭到編輯部的拒絕：“我們需要56篇文章，而你是第67篇。1984年7月，馬歇爾決定用自己的胃做實驗，他把60毫升的幽門螺桿菌培養(yǎng)液喝了下去！14天后，馬歇爾出現了明顯的惡心、嘔吐癥狀，10天后的胃鏡檢查發(fā)現他確實患了胃炎。“嘗起來，就像壞掉的雞肉?！保?006.3.21在上海交大的報告）“這意味著我的論文屬于其中水平最爛的20％?！保?006.3.27在浙大的報告）第二十五頁，共六十五頁，2022年，8月28日第二十六頁，共六十五頁，2022年，8月28日第二十七頁，共六十五頁，2022年，8月28日第二十八頁，共六十五頁，2022年，8月28日1984年，兩人合著的正式論文在《柳葉刀》雜志發(fā)表，標志著這一研究成果終于得到主流學界的承認。第二十九頁，共六十五頁，2022年，8月28日第三十頁，共六十五頁，2022年，8月28日第三十一頁，共六十五頁，2022年，8月28日解放思維，突破傳統(tǒng)不要低估小的、基礎的實驗，兢兢業(yè)業(yè)做好自己的工作；科學研究中需要犧牲精神，做一些旁人不愿意做的事情，做一名開拓者。心得第三十二頁，共六十五頁，2022年，8月28日科學研究需要犧牲精神，但不是指拿自己的身體做實驗。Letmeclarifyhere,whileitistruethatMacFarlaneBurnetinjectedhimselfwiththerabbitmyxomavirus,andIdidactuallyinfectmyselfwithHelicobacterpylori,Idon'tsuggesttootheraspiringAussiescientiststhatthisprocesswillguaranteeaNobelPrize.ButtoyoungpeoplelisteningtonightIwouldsay,findpassioninyourwork–whateveritis.If,likeme,youareworkingintheareaofscience,Icanpromiseyouthatitcanbethemostexcitingandrewardingofcareers.第三十三頁，共六十五頁，2022年，8月28日感染幽門螺桿菌（HP）的癥狀長時間口腔異味，有口臭，酒糟鼻餐后打飽嗝，惡心，腹脹，腹部不適等腸胃癥狀，有些患者無明顯癥狀胃鏡檢查有淺表性胃炎，胃潰瘍，胃息肉等幽門螺桿菌會使菌群失調，引起其他一系列癥狀第三十四頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌生物學特性幽門螺桿菌(HP)在光鏡下是一種革蘭氏陰性，桿菌外形：螺旋狀或桿狀，微需氧，營養(yǎng)要求高對抗生素不敏感，有耐藥性寄生部位：幽門形態(tài)：寬0.5-1.0μm，有4-6根鞭毛，長2.5-4.0μm常呈彎曲、S或弧形，遇“危險”成圓球形富含尿素酶(但并非HP所特有)“人-人”傳播、“糞-口”傳播、醫(yī)源性傳播第三十五頁，共六十五頁，2022年，8月28日HP的懸滴負染標本透射電鏡×4800第三十六頁，共六十五頁，2022年，8月28日HP密集地粘附在胃上皮細胞表面超薄切片

透射電鏡×8000Hp：幽門螺桿菌Ep：胃上皮細胞第三十七頁，共六十五頁，2022年，8月28日Hp借鞭毛初步粘附于胃粘膜上皮細胞表面

掃描電鏡×20000幽門螺桿菌Ep：胃上皮細胞第三十八頁，共六十五頁，2022年，8月28日西歐30-50%東歐70-90%美國/加拿大30-40%亞洲70-80%拉丁美洲70-90%非洲70-90%澳大利亞20%世界幽門螺桿菌感染的發(fā)生率第三十九頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌感染情況據統(tǒng)計2002年感染在全球引起約190萬惡性腫瘤的發(fā)生,約占全球惡性腫瘤負擔的17.8%，幽門螺桿菌居首位，占全球惡性腫瘤負擔的5.5%，我們平時熟知的乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒引起的肝癌只占全球惡性腫瘤負擔的4.9%。感染其它健康人口破壞胃的正常結構及功能（100%）導致胃酸減少或缺乏（25%）增加腸道感染的機會減少人體對鐵質及維生素B12的吸收急慢性胃炎（70～90%）發(fā)展成為消化性潰瘍及潰瘍綜合癥（17%）發(fā)展成為胃腺癌（1%～3%）第四十頁，共六十五頁，2022年，8月28日第四十一頁，共六十五頁，2022年，8月28日幽門螺桿菌的傳染性HP是僅次于艾滋病，結核病外人類第三大傳染病。我國HP的現癥感染率范圍42％－64％，農村感染率高于城市，主要通過口－口傳播，糞－口，其中醫(yī)源性感染逐年遞增。HP感染具有家族聚集現象，感染HP的人與家人密切接觸、共餐等均可引起HP的傳播，夫妻雙方生活三年以上，一方陽性另一方必為陽性；我國兒童感染率每年以0.5%-1%遞增。每年新感染病例超過1200萬人

第四十二頁，共六十五頁，2022年，8月28日第四十三頁，共六十五頁，2022年，8月28日HP危害性消化性潰瘍慢性胃炎胃癌淋巴癌胃食管反流病功能性消化不良非消化道疾病冠心病高血壓類風濕肝膽疾病非消化道疾病血管神經性頭痛小兒發(fā)育不良酒糟鼻蕁麻疹幽門螺桿菌與多種疾病相關第四十四頁，共六十五頁，2022年，8月28日十二指腸潰瘍胃潰瘍幽門螺桿菌NSAIDCancer(ZollingerEllison)Otherr92%70%5%1%2%25%3%2%HP是多數消化性潰瘍病的病因第四十五頁，共六十五頁，2022年，8月28日十二指腸潰瘍胃潰瘍0255075100潰瘍愈合的病人

%幽門螺桿菌被根除者幽門螺桿菌陽性者治療結束后的時間(年)0120.51.5治療結束后的時間(月)0255075100潰瘍愈合的病人

%幽門螺桿菌被根除者幽門螺桿菌陽性者061228104根除HP對消化性潰瘍療效的影響第四十六頁，共六十五頁，2022年，8月28日

正常的胃淺表性胃炎感染HP后，100%導致慢性淺表性胃炎第四十七頁，共六十五頁，2022年，8月28日第四十八頁，共六十五頁，2022年，8月28日正常的胃

腸化圖片有28%的感染者會發(fā)展成腸化第四十九頁，共六十五頁，2022年，8月28日

正常的胃有8%感染者會患不典型增生及小于1%患者會得胃癌第五十頁，共六十五頁，2022年，8月28日MAIT淋巴瘤第五十一頁，共六十五頁，2022年，8月28日H.Pylori的致病機制H.Pylori的定植運動毒素（毒力因子）引起的粘膜損害宿主的免疫介導的粘膜損傷H.Pylori感染后胃泌素和生長抑素調節(jié)失衡所致胃酸分泌異常第五十二頁，共六十五頁，2022年，8月28日H.Pylori感染與慢性胃炎和胃潰瘍形成H.Pylori致病因子

機體的炎癥反應細菌定植

中性粒細胞等炎性細胞浸潤菌體抗原

吞噬過程釋放出溶菌酶及氧自由基尿素酶

細胞因子釋放增多（尤其IL-8）過氧化酶

啟動細胞和體液免疫反應細胞毒素尿金屬蛋白酶乙醇脫氫酶維生素C等抗氧化劑減少、上皮細胞完整性破壞、細胞凋亡增加、胃粘膜自身修復功能降低慢性胃粘膜炎癥及胃潰瘍形成慢性胃粘膜炎癥及胃潰瘍形成第五十三頁，共六十五頁，2022年，8月28日H.Pylori和十二指腸潰瘍發(fā)病機制:胃上皮化生學說胃泌素－胃酸學說介質沖洗學說免疫損傷學說第五十四頁，共六十五頁，2022年，8月28日H.Pylori感染和十二指腸潰瘍H.Pylori感染

D/G細胞功能改變 遺傳易感性 ↑壁細胞總體增加B型慢性胃竇炎 ↑胃泌素 胃酸分泌量H.Pylori的遷移 十二指腸粘膜胃上皮化生 十二指腸球炎 十二指腸球潰瘍 第五十五頁，共六十五頁，2022年，8月28日H.Pylori感染和胃癌胃癌的發(fā)生非單一因素慢性胃炎－萎縮性胃炎－腸化生－不典型增胃癌H.Pylori感染人群發(fā)生胃癌的危險性高出4倍I型感染者發(fā)展成慢性萎縮性胃炎和胃癌的危險性高出II型者2倍第五十六頁，共六十五頁，2022年，8月28日H.Pylori感染和胃癌的致病因素尿素酶空泡毒素中性粒細胞和單核細胞產物NO第五十七頁，共六十五頁，2022年，8月28日H.Pylori感染和胃癌 淺表性胃炎正常胃粘膜 基因損傷

H.Pylori感染 彌漫性胃癌 萎縮性胃炎環(huán)境因素 胃粘膜腸上皮化生

高CagA+-HP滴度宿主因素

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