第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類抗生素

第三十七章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類與其他抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類

共同結(jié)構(gòu)具14～16碳內(nèi)酯環(huán)共同結(jié)構(gòu)。14元環(huán)，紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、泰利霉素和喹紅霉素等。15元環(huán)，阿奇霉素。16元環(huán)，麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素等?？咕饔茫嚎咕V較窄，比青霉素略廣第1代主要對(duì)大多數(shù)G+菌:厭氧球菌、白喉菌和部分G-：奈瑟菌、嗜血桿菌有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲(chóng)、非典型分枝桿菌及β類耐藥菌等也具有良好作用。第2代增加和提高了對(duì)G-菌的抗菌活性。大環(huán)內(nèi)酯類通常為抑菌作用，高濃度時(shí)為殺菌作用；堿性環(huán)境中抗菌活性較強(qiáng)，治療尿路感染時(shí)常需堿化尿液。不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；血藥濃度低，組織中濃度相對(duì)較高，痰、皮下組織、前列腺及膽汁中明顯超過(guò)血藥濃度；本類藥的共同特點(diǎn)為：不易透過(guò)血腦屏障；主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)；除了紅霉素（肝藥酶抑制劑）毒性低微?？诜蟮闹饕弊饔脼槲改c道反應(yīng)，靜脈注射易引起血栓性靜脈炎。細(xì)菌對(duì)本類各藥間有不完全交叉耐藥性抗菌機(jī)制：主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位上，14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷-RNA移位，而16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)。林可霉素、克林霉素和氯霉素在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與大環(huán)內(nèi)酯類相同或相近。對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體幾無(wú)影響。紅霉素藥動(dòng)學(xué)吸收不完全，但足夠抑菌濃度來(lái)源于鏈霉菌培養(yǎng)液提取，易被胃酸破壞易擴(kuò)散進(jìn)細(xì)胞，組織中濃度相對(duì)較高經(jīng)肝破壞，隨膽汁分泌排泄t1/2約2h抗菌作用：快速抑菌劑-1、G+菌如金葡菌、表球菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌、梭狀芽孢桿菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌；2、G-菌如腦膜炎球菌、布氏桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血桿菌、百日咳桿菌及嗜肺軍團(tuán)菌

；3、厭氧菌（除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬以外）；4、螺旋體、肺炎支原體及螺桿菌、立克次體屬、衣原體屬。對(duì)病毒、酵母菌及真菌無(wú)效紅霉素作用機(jī)制：與50S亞基可逆性結(jié)合，抑制氨?；?tRNA分子轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成耐藥性：細(xì)胞壁、膜滲透減少甲基酶形成物改變了核糖體靶位腸桿菌產(chǎn)生的酯酶使紅霉素水解有部分或完全交叉耐藥性紅霉素應(yīng)用：1).治療耐青霉素G的金葡菌感染和青霉素過(guò)敏者2).厭氧菌引起的口腔感染；3）.肺炎球菌/支原體/衣原體所致的呼吸道感染、泌尿感染。不良反應(yīng)少見(jiàn)。胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏、肝損害等藥酶抑制劑其他紅霉素類藥物阿齊霉素\克拉霉素:抗菌作用增強(qiáng)（殺菌）羅紅霉素:穩(wěn)定性好與紅霉素相似，但抗菌譜、分布、作用強(qiáng)度有所差別其他大環(huán)內(nèi)酯抗生素乙酰螺旋霉素acetylspiramycin:耐酸麥迪霉素medecamycin麥白霉素meleumycin交沙霉素josamycin吉他霉素kitasamycin作用弱,耐藥菌仍有效乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin):防治G+菌引起的呼吸道和軟組織感染。吉他霉素(kitasamycin)：對(duì)大多數(shù)耐紅霉素或耐青霉素的金葡菌仍有效。麥迪霉素(medecamycin);麥白霉素(meleumycin)作為紅霉素替代品應(yīng)用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、皮膚和軟組織、膽道等部位感染。交沙霉素(jossamycin)：對(duì)G+菌和厭氧菌具有較好抗菌作用；對(duì)部分耐紅霉素的金葡菌仍有效。羅紅霉素(roxithromycin)：適用于敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)及生殖器衣原體感染癥的治療。林可霉素及克林霉素

口服，分布廣泛?？肆置顾乜咕饔酶鼜?qiáng)、吸收好/毒性較小，故臨床較為常用。與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，使蛋白質(zhì)肽鏈的延伸受阻。兩藥主要針對(duì)厭氧菌對(duì)金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌及大多數(shù)厭氧菌都有良好抗菌作用。對(duì)革蘭陰性菌大都無(wú)效。兩藥的抗菌機(jī)制相同。能與核蛋白體50S亞基結(jié)合?？咕V與紅霉素相似，G-桿菌及肺炎支原體無(wú)效;紅霉素與林可霉素能互相競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，呈拮抗作用，故不合用。兩藥物主要用于厭氧菌引起的口腔、腹腔、盆腔和婦科感染.1.林可霉素適用于敏感肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及甲氧西林敏感金葡菌所致的各種感染。2.克林霉素適用于厭氧菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染；并常與其他抗菌藥物聯(lián)合用于腹腔感染及盆腔感染。3.對(duì)G-菌無(wú)效。4.克林霉素是金葡菌骨髓炎的首選治療藥物胃腸道反應(yīng)，偽膜性腸炎多肽類抗生素萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素

替考拉寧阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成，殺菌劑G+有效，G-無(wú)效與其它抗生素尚無(wú)交叉耐藥性毒性大萬(wàn)古霉素(vancomycin)

去甲萬(wàn)古霉素(demethylvancomycin)

僅對(duì)G+菌有強(qiáng)大殺菌作用。抗菌機(jī)制為阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成。治療耐青霉素金葡萄菌引起的嚴(yán)重感染，尤其是克林霉素引起的假膜性腸炎。

替考拉寧對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和腸球菌有強(qiáng)大的抗菌活性。臨床適用于耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的G+菌感染及對(duì)青霉素過(guò)敏者，還可以口服給藥治療偽膜性腸炎。

利奈唑烷

G+有效，G-無(wú)效與核糖體50S亞基上的23S亞單位結(jié)合，抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成對(duì)耐藥菌株（耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐甲氧西林的葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌）仍具抗菌活性與其它類型藥物無(wú)交叉耐藥性多粘菌素B(polymyxinB)多粘菌素E(polymyxinE)

特點(diǎn)：對(duì)G-桿菌有殺滅作用，對(duì)生長(zhǎng)繁殖期和靜止期的細(xì)菌都有效。毒性大，在神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟兩方面，B較E多見(jiàn)，大劑量、快速靜脈滴注時(shí)，