西那卡塞在CKD-MBD 中的應(yīng)用

西那卡塞在CKD-MBD中的應(yīng)用目錄一.中國CKD-MBD管理現(xiàn)狀二.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病因和治療進(jìn)展三.鹽酸西那卡塞臨床實踐四.國內(nèi)SHPT治療經(jīng)驗五.總結(jié)CKD-MBD概念1943年我國劉士豪和朱憲彝兩位教授提出“腎性骨病”的概念，2005年改善全球腎臟病預(yù)后的國際組織（Kidneydisease:improvingglobaloutcomes,KDIGO）將該概念完善為更為廣義的CKD-MBD（慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常，chronickidneydisease-mineralandbonedisorder，CKD-MBD），并于2009年發(fā)布了關(guān)于CKD-MBD診斷、評估、預(yù)防和治療的臨床實踐指南，并于2017年6月發(fā)布了指南更新。疾病定義：出現(xiàn)以下一種或幾種的臨床表現(xiàn)：鈣、磷、甲狀旁腺激素或維生素D代謝異常；骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強(qiáng)度的異常；血管或其他軟組織鈣化。該定義強(qiáng)調(diào)了慢性腎臟病患者預(yù)后指標(biāo)的重要性，即心血管事件、骨折和死亡率，在終末期腎臟病患者常見的并發(fā)癥表現(xiàn)為全身多臟器損害、轉(zhuǎn)移性鈣化、骨痛和骨骼畸形。中國CKD-MBD管理現(xiàn)狀發(fā)病率中國45歲以上成年人慢性腎臟病發(fā)病率達(dá)10.8%。根據(jù)國際透析預(yù)后和實踐模式研究（dialysisoutcomeandpracticepatternstudy，DOPPS）數(shù)據(jù)顯示，我國規(guī)律血液透析患者有59%為高血磷癥(相比美國38%，日本49%)、iPTH＞600pg?mL-1的患者21%(相比美國14%，日本2%)。中國CKD-MBD管理現(xiàn)狀基層醫(yī)院CKD-MBD管理有待提高相比發(fā)達(dá)國家，由于我國醫(yī)療體系的同質(zhì)性不一致，基層醫(yī)院的CKD-MBD管理有待提高，具體表現(xiàn)在：①缺乏CKD-MBD管理意識，透析患者很少早期監(jiān)測與治療；②缺乏早期預(yù)防概念，常在嚴(yán)重SHPT（骨痛、瘙癢、骨骼畸形）出現(xiàn)后才開始治療；③治療方法、藥物劑量、療程不統(tǒng)一；④治療中缺乏嚴(yán)密的監(jiān)測（缺乏定期血清鈣、磷和甲狀旁腺激素的計劃）；⑤透析患者血鈣、磷及鈣磷乘積普遍過高，轉(zhuǎn)移性鈣化，退縮人等嚴(yán)重并發(fā)癥常見；⑥新藥上市過晚，進(jìn)入醫(yī)保太慢；⑦甲狀旁腺切除術(shù)只在少數(shù)醫(yī)院開展，未得到廣泛普及。中國CKD-MBD管理現(xiàn)狀SHPT病因CKD-MBD是一個臨床綜合征，其中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondaryhyperparathyroidism，SHPT)是最常見，對患者危害最大，治療效果最好的一個疾病。慢性腎臟病導(dǎo)致的SHPT病因復(fù)雜，受到4個器官（甲狀旁腺、骨骼、消化道、腎臟）、5種物質(zhì)（鈣、磷、維生素D、甲狀旁腺激素、成纖維細(xì)胞生長因子23）的影響，這些生化指標(biāo)相互影響，維持機(jī)體礦物質(zhì)平衡，隨著腎功能的下降，這些平衡被打破，甲狀旁腺腺體從早期的代償性增生轉(zhuǎn)為失代償性腺瘤，即三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病因和治療進(jìn)展因SHPT發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，很難通過一種藥物就可以控制好SHPT，需要根據(jù)病情進(jìn)行綜合治療。如慢性腎衰竭早期需要糾正機(jī)體失衡帶來的代謝性酸中毒、糾正低血鈣、降低高血磷；中期需要應(yīng)用活性維生素D（骨化三醇，阿法骨化醇，帕立骨化醇）直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞的維生素D受體，抑制PTH合成，但會造成血鈣、血磷的升高；晚期通常以上藥物治療無效，甲狀旁腺長期增生，PTH持續(xù)增高，通常需要甲狀旁腺切除術(shù)。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病因和治療進(jìn)展擬鈣劑作用機(jī)制及優(yōu)勢目前我們可以從分子水平來解釋甲狀旁腺細(xì)胞上的4個調(diào)節(jié)靶點：①鈣敏感受體(calciumsensingreceptor,CaSR)②

維生素D受體(vitaminDreceptor,VDR)③

推定的細(xì)胞外磷酸鹽傳感器④

成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFreceptor,FGFR)/klotho復(fù)合物其中，CaSR受體的發(fā)現(xiàn)，為藥物研發(fā)提供了有效的靶點。甲狀旁腺細(xì)胞的CaSR感知細(xì)胞外Ca2+濃度并調(diào)節(jié)PTH基因的轉(zhuǎn)錄、合成、分泌和甲狀旁腺細(xì)胞的增殖。除甲狀旁腺細(xì)胞外，CaSR還分布在腎小管上監(jiān)視血、尿鈣濃度，調(diào)節(jié)腎小管鈣重吸收，穩(wěn)定血鈣水平。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病因和治療進(jìn)展甲狀旁腺細(xì)胞分泌的甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）是細(xì)胞外Ca2+感知后調(diào)節(jié)的主要關(guān)鍵激素，通過PTH的變化，將細(xì)胞外Ca2+控制在1.1~1.3這個很窄的正常區(qū)間，PTH和Ca2+作用關(guān)系的曲線圖。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病因和治療進(jìn)展擬鈣劑可以使該曲線左移，也就是可以用較少的PTH釋放來維持同樣的細(xì)胞外Ca2+濃度。基于此機(jī)理，鹽酸西那卡塞于2004年首先在美國、2008年在日本、2015年在中國上市。相對于活性維生素D,西那卡塞在模擬體外高鈣的信號在降低PTH的同時不升高鈣和磷。由于擬鈣劑—鹽酸西那卡塞具有和甲狀旁腺切除術(shù)類似效果，可以降低PTH、血鈣和血磷，目前也被公認(rèn)為是藥物性甲狀旁腺切除術(shù)。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病因和治療進(jìn)展應(yīng)用西那卡塞大幅減少甲狀旁腺切除手術(shù)率①Fukagawa等報告在應(yīng)用西那卡塞后，有48％的全片段甲狀旁腺激素（intactparathyroidhormone，iPTH）500~800pg?mL-1的患者，和20％的iPTH>800pg?mL-1患者，用藥后iPTH下降至250pg?mL-1以下。②也有報告西那卡塞可以縮小增生的甲狀旁腺體積，促使甲狀旁腺細(xì)胞凋亡。③2016年的1項研究表明，西那卡塞可升高血漿硬化蛋白濃度，而血漿硬化蛋白濃度的升高與降低血清iPTH水平密切相關(guān)。鹽酸西那卡塞臨床實踐④Block等報道，西那卡塞對血iPTH>500pg?mL-1的SHPT患者也有明顯療效，原先需要甲狀旁腺切除術(shù)的血iPTH>800pg?mL-1的患者1/3以上明顯有效。⑤ECH0研究顯示，此藥更適合應(yīng)用于甲狀旁腺切除后的持續(xù)性SHPT和SHPT復(fù)發(fā)時，可以有效緩解SHPT癥狀，避免二次手術(shù)，降低血鈣磷乘積及iPTH等生化指標(biāo)。⑥2011年ADVANCE研究證實西那卡塞可以減緩?fù)肝龌颊咝难茆}化的進(jìn)程，對主動脈瓣的鈣化進(jìn)程具有明顯的減慢進(jìn)展臨床療效。⑦隨后的EVOLVE研究和日本的MBD-5D研究又進(jìn)一步證實西那卡塞可以降低透析患者的死亡風(fēng)險，原因可能是減慢了心血管鈣化的進(jìn)展速度。鹽酸西那卡塞臨床實踐基于新的臨床證據(jù)，2017KDIGO指南更新認(rèn)可西那卡塞作為SHPT的一線藥物EVOLVE研究顯示西那卡塞可以有效降低PTH水平，大大減少患者PTH水平>1000pg/mL的風(fēng)險比；可降低患者心血管事件終點和死亡率。絕大多數(shù)工作組成員確認(rèn)了西那卡塞對CKD5D期患者的潛在獲益；西那卡塞可降低FGF23，可改善骨代謝，延緩心臟瓣膜鈣化，而這些會帶來較好的臨床預(yù)后。對FGF23下降30%的亞組患者的數(shù)據(jù)分析表明，患者心血管相關(guān)死亡風(fēng)險降低34%，猝死風(fēng)險降低43%，心衰風(fēng)險降低31%；EVOLVE主要復(fù)合終點事件下降18%。因此，建議擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇、維生素D類似物均可作為治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的一線藥物鹽酸西那卡塞臨床實踐西那卡塞是否可以替代手術(shù)西那卡塞的出現(xiàn)使很多患者免除了甲狀旁腺切除手術(shù)風(fēng)險。一項來自英國的研究提出對于晚期SHPT的治療，外科手術(shù)的效果要優(yōu)于西那卡塞的治療，特別是在控制PTH和堿性磷酸酶水平這兩方面。另一項德國的研究表明手術(shù)治療在療效/費用比上要優(yōu)于西那卡塞。西那卡塞9個月或者帕立骨化醇12個月后，藥物治療費用就超過了手術(shù)治療費用。因此，在甲狀旁腺細(xì)胞增殖及增生初期的CaSR表達(dá)水平仍較高，故甲旁亢早期服用西那卡塞可更加充分發(fā)揮其降低PTH的效果。但晚期出現(xiàn)結(jié)節(jié)性增生后，通常藥物治療效果受限，甲狀旁腺長期增生，PTH持續(xù)增高，通常需要甲狀旁腺切除術(shù)。鹽酸西那卡塞臨床實踐使用方法及不良反應(yīng)處理用法用量：①目前多數(shù)專家主張該藥較早應(yīng)用（iPTH低于500pg?mL-1開始應(yīng)用）價值更大。且大量研究表明，iPTH控制在150-300pg?mL-1內(nèi)對應(yīng)的臨床獲益最大。②從低劑量開始逐漸遞增，歐美等為30mgqd起始，日本及國內(nèi)的研究（Ⅲ期臨床研究）則以25mgqd（每日一片）起始，增量的間隔在3周及以上，每次調(diào)整劑量為25mg,每日最大劑量為100mg。③給藥初期和藥物調(diào)整期每2周監(jiān)測PTH，維持期每月檢測一次PTH。④基于其可能引起低血鈣及QT延長的風(fēng)險，建議從小劑量開始較為安全，給藥初期和劑量調(diào)整期每周測定一次血鈣，維持期每2周測血鈣。鹽酸西那卡塞臨床實踐不良反應(yīng)：西那卡塞副作用總體發(fā)生率不高，主要是胃腸道反應(yīng)和低鈣血癥。①胃腸道反應(yīng)的處理可以在晚飯后服用，或者配合吉法酯、洛賽克等保護(hù)胃黏膜藥物同服。②關(guān)于低鈣血癥，臨床證據(jù)顯示，西那卡塞低鈣血癥發(fā)病率僅6.7%，且因低鈣血癥發(fā)生的停藥率也很低（僅1.1%）。故僅當(dāng)校正血鈣低于1.87mmol/L時，需停止使用鹽酸西那卡塞片；待校正血鈣升高到2.1mmol/L時可恢復(fù)使用西那卡塞。2017年的KDIGO指南更新指出，對低鈣血癥患者進(jìn)行個體化治療，對于輕度的、患者可耐受的、無癥狀的低鈣血癥，建議無需積極糾正，以避免患者鈣負(fù)荷的增加。鹽酸西那卡塞臨床實踐2017KDIGO指南建議，對于CKD5D期需要降低PTH水平的透析患者，建議使用擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇或維生素D類似物，或者擬鈣劑（西那卡塞）聯(lián)合骨化三醇或維生素D類似物的聯(lián)合方案，并基于如下原則進(jìn)行停藥調(diào)整:①對于高鈣血癥者和高磷血癥者，推薦減少或停用骨化三醇或其他維生素D類似物；②對于低鈣血癥者，建議根據(jù)嚴(yán)重程度、伴隨用藥、臨床癥狀和體征，減少或停用擬鈣劑；③對于iPTH水平降低至正常上限2倍以下者，建議減少或停用骨化三醇、維生素D類似物、或擬鈣劑