丙型肝炎治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展3

丙型肝炎規(guī)范性治療北京地壇醫(yī)院2013年6月16日各國指南均以清除HCV

RNA

作為丙肝治療的首要目標(biāo)2004年中國指南、2009年美肝會(huì)指南、2011年歐肝會(huì)指南——丙肝治療的目標(biāo)就是清除HCVRNA治療終點(diǎn)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）即為病毒學(xué)治愈達(dá)到SVR從而改善或減輕HCV相關(guān)的肝損害及并發(fā)癥1.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.各國指南均推薦的首選用藥

——PEG-IFNα+利巴韋林2004年中國指南、2009年美肝會(huì)指南——慢性丙肝的首選治療方案是PEG-IFNα+利巴韋林2011年歐肝會(huì)指南——慢性丙肝的一線治療方案是PEG-IFNα+利巴韋林1.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.2011年歐肝會(huì)指南提出的治療禁忌癥絕對禁忌癥未獲控制的抑郁、精神病、癲癇癥狀未獲控制的自身免疫性疾病Child–PughB級或更高孕婦或不愿執(zhí)行避孕措施的夫婦嚴(yán)重的合并癥：未獲控制的高血壓、心力衰竭、未獲控制的糖尿病、COPD相對禁忌癥血象指標(biāo)異常(男性Hb<13g/dl、女性Hb<12g/dl，嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500/mm3，血小板計(jì)數(shù)<90,000/mm3)血清肌酐水平>1.5mg/dl顯著的冠心病未經(jīng)治療的甲狀腺疾病肝硬化失代償期治療應(yīng)謹(jǐn)慎JHepatol,2011.2023/2/45目前丙型肝炎治療療程第4周-+++第12周--↓>2log↓<2logG1/4G2/348周療程24周療程48周療程48周療程72周療程48療程中止常規(guī)治療中止常規(guī)治療RVRcEVRpEVR非EVR利巴韋林(RBV)mg/天800-1400800ADVANCE研究——

三聯(lián)方案可以顯著提高病毒學(xué)應(yīng)答P<0.0001P<0.0001756944020406080100SVR率患者比例(%)T12/PR48T8/PR48SOCJacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.271/363250/364158/3619928復(fù)發(fā)率Boceprevir相關(guān)III期研究——

SPRINT-2研究（初治患者）PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]BOCRGTN=368BOC+SOCN=366TW8–24HCVRNA維持陰性TW8–24HCVRNAdetectable安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV44wk隨訪

24wk（周）1224487228BOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkSOCN=368隨訪

24wk隨訪

24wk隨訪

24wk04BOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wkPEG+

RBV

4wkPEG+

RBV

4wkPEG+

RBV

4wk安慰劑+

Peg-IFNa-2b+RBV

20wk慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC=boceprevir(800mgPOtid);SOC=Peg-IFNa-2b(1.5μg/kg/wk)+RBV(600–1400mg/d);

RGT=response-guidedtherapy隨機(jī)分組；隊(duì)列1=938例非黑人患者;隊(duì)列2=159例黑人患者SPRINT-2研究——

病毒學(xué)應(yīng)答和復(fù)發(fā)率PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.美國黑人除黑人外的其他人種SPRINT-2研究

Safety比例(%)BOCRGTBOC+SOCSOC疲乏535760頭痛464642惡心484342貧血494929發(fā)熱3332335種治療中最常見的不良事件

2組用BOC治療的患者貧血停藥率均為2%，常規(guī)組為1%BOCRGT組不良事件總體停藥率為12%，BOC+SOC組為16%，常規(guī)組為16%PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.隨訪隨訪隨訪TVR+

派羅欣+RBV派羅欣+RBVTVR+

派羅欣+RBV派羅欣+RBV派羅欣+RBVT12/PR48n=26601224364872PR48

(SOC)n=132T12/PR48*n=264慢性丙肝既往治療無效患者,G1,N=662既往治療無效=復(fù)發(fā)53%，既往部分應(yīng)答19%（12周時(shí)HCVRNA下降≥2log10，但24周時(shí)未轉(zhuǎn)陰），完全無應(yīng)答28%（12周時(shí)HCVRNA下降<2log10）包括4周的誘導(dǎo)期，采用派羅欣+RBV治療周Week416*Vertexpressrelease,September7th,2010.Availableat:/releasedetail.cfm?ReleaseID=505239Telaprevir相關(guān)III期研究——

REALIZE研究（復(fù)治患者）p<0.0001p<0.0001p<0.000122/132346/530Zeuzemetal,EASL2011,oral171/266175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR[HCVRNA<25IU/mL]SOCT12/PR48PR誘導(dǎo)T12/PR48T12/PR48聯(lián)合統(tǒng)計(jì)REALIZE研究——

三聯(lián)方案的SVR率顯著提高REALIZE研究——

各患者亞組的SVR率顯著提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%020406080100既往復(fù)發(fā)患者既往部分應(yīng)答患者既往完全無應(yīng)答患者SVR(%)T12/PR48PR誘導(dǎo)T12/PR48SOC121/14529/4921/72*p<0.001vs.SOC

Zeuzemetal,EASL2011,oral124/14116/6826/484/2725/752/37Boceprevir相關(guān)III期研究——

RESPOND-2研究（復(fù)治患者）BOCRGTBOC+SOC安慰劑+

PEG+RBV

12wkTW8HCVRNA轉(zhuǎn)陰BOC+PegIFN-α2b+RBV32wkPEG+

RBV

4wkTW8HCVRNA陽性/TW24轉(zhuǎn)陰PEG+

RBV

4wk安慰劑+PegIFN-α2b+RBV

44wk隨訪

24wk（周）1224487236BOC+PegIFN-α2b+RBV44wkPEG+

RBV

4wkSOC隨訪

36wk隨訪

24wk隨訪

24wk隨機(jī)分組1:1:1

既往治療失敗患者不包括對PegIFN-α2b+RBV完全無應(yīng)答患者

BOC=boceprevir；SOC=PegIFN-α2b+RBV；既往治療失敗患者包括復(fù)發(fā)患者和無應(yīng)答患者（12周時(shí)HCVRNA下降≥2log10，但療程中HCVRNA始終為陽性）04BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.慢性丙肝既往治療無效患者,G1，N=403RESPOND-2研究——

三聯(lián)方案的SVR率顯著提高BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.（周）48072慢性丙肝既往治療無效患者*,G1,N=201派羅欣180μg/wk+RBV1000-1200mg/d+安慰劑(從第5周開始)Boceprevir800mgtid+派羅欣180μg/wk+RBV1000-1200mg364PEGASYS+RBV824周隨訪24周隨訪AB隨機(jī)分組(1:2)Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)*既往治療無效包括：無應(yīng)答（12周HCVRNA下降≥2log10但療程中HCVRNA始終為陽性）和復(fù)發(fā)患者；完全無應(yīng)答患者未納入研究。Boceprevir+派羅欣+RBV治療基因1型

既往Peg-IFN+RBV治療失敗患者Boceprevir聯(lián)合派羅欣方案能夠

顯著提高既往治療無效患者的SVR率派羅欣/RBV派羅欣/BOC/RBVSVR（%）P<0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080總體無應(yīng)答復(fù)發(fā)Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)38–4417–21初治患者63–7559–66復(fù)治患者ADVANCE/

SPRINT-21,2RESPOND-2/

REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5RESPOND-2/

REALIZE3,41.PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstractLB-4)

2.JacobsonIM,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstract211)

3.BaconBR,etal,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstract216)

4.FosterGR,etal.APASL2011(abstract1529)

5.ShermanKE,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstractLB-2)BOC和TVR三聯(lián)方案可以顯著提高

基因1型初治或復(fù)治患者的SVR率SVR(%)020406080100三聯(lián)方案常規(guī)方案SVR(%)020406080100三聯(lián)方案常規(guī)方案利托那韋替代干擾素

第47屆歐洲肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，應(yīng)用ABT-450/r（ritonavir，利托那韋）來替代干擾素的全口服治療丙型肝炎的策略在難治性HCV感染患者中顯示出良好的應(yīng)答率。EricLawitz應(yīng)用ABT-450/r、ABT-072及利巴韋林，療程12周，治療基因1型丙型肝炎患者。

在治療結(jié)束后24周共有91%的獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。

利托韋林治療基因1型丙肝HCVRNA

下降情況

小結(jié)１.標(biāo)準(zhǔn)治療方案形成階段第一個(gè)里程碑干擾素α(IFNα)應(yīng)用第二個(gè)里程碑利巴韋林(RIB)與IFN的聯(lián)合治療第三個(gè)里程碑聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)與RIB聯(lián)合方案——標(biāo)準(zhǔn)方案小結(jié)２.應(yīng)答指導(dǎo)的治療階段:PEG-IFN與RIB聯(lián)合治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)可以達(dá)到61%~65%。約35%CHC患者的療效還沒有完全解決。臨床研究的結(jié)果分析，不同的患者采用不同的療程,保持HCVRNA低于檢測限下后再維持治療44周,會(huì)取得更好的SVR,小結(jié)３.丙型肝炎特異性治療階段:IFN、RIB兩者的聯(lián)合治療方案,是CHC的非特異性的抗病毒治療隨著對HCV生活周期研究的不斷深入,針對NS3絲氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑的研究進(jìn)展最快。特拉普韋(Telaprevir)和寶賽普韋(Boceprevir)是進(jìn)展最快