第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥

第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥Anticholinesterasedrugandcholinesterasereactivators第一節(jié)膽堿酯酶

膽堿酯酶（cholinesterase,ChE）乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）：主要存在膽堿能神經末梢(如運動終板)處，水解Ach

1AchE——6×105Ach/min假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase,丁酰膽堿酯酶）：水解Ach特異性低，也水解琥珀膽堿。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥anticholinesterasedrug(—)AChE——ACh堆積——擬膽堿作用一、易逆性抗膽堿酯酶藥

新斯的明（neostigmine）口服吸收差，皮下的1/10，不易通過血腦屏障[藥理作用]1.興奮骨骼肌強大>興奮胃腸、膀胱平滑肌較強>對心血管、眼、腺體弱eyes：縮瞳、調節(jié)痙攣、降低眼內壓（局部用藥）gastrointestinaltract：胃腸道平滑肌收縮，胃酸分泌2.作用機制(1)可逆性抑制膽堿酯酶新斯的明+AChE→復合物→裂解出二甲氨基甲?；憠A酯酶→膽堿酯酶解離速度慢——ACh堆積→擬膽堿作用(2)直接興奮NM受體。(3)促進神經末梢ACh釋放。[臨床應用]

1.重癥肌無力

2.術后腹氣脹、尿潴留

3.陣發(fā)性室上性心動過速

4.解救肌松藥中毒：適于非去極化型，如箭毒堿。[不良反應]1.過量：膽堿能危象

2.禁用于機械性腸梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用。毒扁豆堿（physostigmine,依色林,eserine）1.可逆性抑制膽堿酯酶——Ach蓄積——擬膽堿作用。2.應用：滴眼縮瞳，降低眼內壓，治療青光眼。

比毛果蕓香堿快、強、持久（1~2天）3.毒性反應較大，CNS癥狀較明顯其他易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點用途吡斯的明類似新斯的明，起效慢、持久重癥肌無力依酚氯銨抗膽堿酯酶弱，骨骼肌作用強重癥肌無力安貝氯銨類似新斯的明，持久重癥肌無力地美溴銨持久青光眼二、難逆性抗膽堿酯酶藥——有機磷酸酯類(organophosphates)[毒理學]（toxicology）1.classification:（1）農藥及環(huán)境殺蟲劑強度：敵敵畏、對硫磷、內吸磷、甲拌磷等低毒：敵百蟲、馬拉硫磷、樂果等（2）化學武器：沙林、塔朋、梭曼等wargases。2.中毒途徑(routeofintoxication)：皮膚、呼吸道、消化道3.中毒機制(mechanism)

：有機磷+AChE→磷?；疉ChE→單烷氧基磷酰化AchE（老化）→Ach蓄積→中毒。[中毒表現]急性中毒：輕度——M樣癥狀中度——M+N癥狀重度——M+N癥狀+中樞癥狀1.M樣癥狀眼：縮瞳、視力模糊、眼痛。腺體:分泌↑,流涎、出汗。呼吸困難：支氣管收縮、分泌↑、肺水腫等。消化道興奮：惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁。泌尿道興奮：小便失禁心血管：心率減慢，血壓下降。2.N樣癥狀激動NNR——（＋）節(jié)后膽堿能神經—M樣癥狀（＋）節(jié)后NA能神經—NA↑,血壓↑激動NMR——骨骼肌興奮，肌震顫、抽搐→麻痹。中樞癥狀：興奮→抑制：煩躁不安、譫語、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒[診斷和治療]（diagnosisandtreatment）臨床癥狀＋測AchE活性搶救：1.終止接觸洗胃（2%碳酸氫鈉、1%鹽水)、硫酸鎂導瀉等

敵百蟲不能用堿性溶液洗胃2．特異性搶救藥：阿托品+膽堿酯酶復活藥阿托品:（1）阻斷M受體，起效快。（2）大劑量阻斷NN、緩解NN癥狀。用法：盡早、足量、反復使用→阿托品化

2~4mg,im.iv.若無效，2mg/次/5-10min.imatropine過量中毒，用何解救藥？

第三節(jié)AchE復活藥（cholinesterasereactivators）碘解磷定（PAM，派姆）作用（1）PAM+磷酰化AChE——磷?；疨AM＋AchE（復活）（2）PAM+游離有機磷→磷酰化PAM（無毒隨尿排泄）2.應用：對硫磷、內吸磷、馬拉硫磷—效果好。敵敵畏、敵百蟲—效果稍差。樂果—無效（形成不可逆磷酰化AchE；乳劑含苯）應盡早使用，中毒>72h，AchE已老化無效。氯解磷定（pralidoximechloride，PAM－Cl）可im.Iv.給藥方便，不良反應低，已取代碘解磷定。碘解磷定參考文獻和擴展閱讀1.ChatonnetA，LockrigeO1989Comparisonofbutyrylcholinesteraseandacetylcholinesterase.BiochemJ260:625-634（shortreviewonthenatureandfunctionsofcholinesterases）2.SoreqH，SedimanS2001Acetycholinesterase-newrol