膿毒癥與免疫

膿毒癥與免疫

Sepsis

andimmunity

LiBin,Li，M.D.Arch.Immunol.Ther.Exp.(2012)60:123–135膿毒癥是如何發(fā)生的？線粒體功能障礙凋亡免疫麻痹PAMPsDAMPsPRRs細(xì)菌1.PAMPs和DAMPs與PRRs結(jié)合3.臨床膿毒癥免疫學(xué)網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)膿毒癥中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞激活NO釋放血管舒張凝血補(bǔ)體活化細(xì)胞因子釋放2.誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)微生物引爆不同的“瀑布”反應(yīng)相互影響導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生ReettaH.etal,JournalofInfection(2011)63,407e419反應(yīng)平衡病原體清除組織恢復(fù)完全恢復(fù)傳入迷走神經(jīng)傳出迷走神經(jīng)宿主細(xì)胞先天性免疫反應(yīng)細(xì)胞因子釋放抑制通過免疫細(xì)胞上的a7膽堿能受體過度炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)制凝血激活補(bǔ)體激活免疫抑制TLR信號(hào)抑制免疫細(xì)胞凋亡早期死亡急性器官功能障礙晚期死亡繼發(fā)再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受體脾反應(yīng)失衡膿毒癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)

——促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)機(jī)制的失衡vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-43膿毒癥的關(guān)鍵因素vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-43思考林洪遠(yuǎn),盛志勇.中國危重病急救醫(yī)學(xué)2004年2月第16卷第2期淋巴細(xì)胞(包括B細(xì)胞和T細(xì)胞，特別是CD細(xì)胞)及樹突狀細(xì)胞的加速凋亡凋亡細(xì)胞的吸收引起抗炎細(xì)胞因子Il-10和TGF-?的釋放活化細(xì)胞表面分子（如HLA-DA）的表達(dá)下調(diào)，T細(xì)胞“消耗”，以及抑制細(xì)胞（如調(diào)節(jié)T細(xì)胞）的增加因素免疫抑制的影響因素免疫抑制LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–6213細(xì)胞凋亡的發(fā)病機(jī)制膿毒癥的免疫抑制主要是特異性免疫功能的抑制林洪遠(yuǎn),盛志勇.中國危重病急救醫(yī)學(xué)2004年2月第16卷第2期膿毒癥中某些促炎細(xì)胞因子，如TNF-a、Fas配體(FasL)、顆粒酶，以及腎上腺糖皮質(zhì)激素是引發(fā)細(xì)胞凋亡加速的主要誘導(dǎo)物通過激活細(xì)胞漿內(nèi)的一種被稱作caspase的蛋白實(shí)現(xiàn)膿毒癥患者免疫效應(yīng)細(xì)胞大量丟失LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–62膿毒癥患者同時(shí)存在非特異性全身炎癥反應(yīng)亢進(jìn)和特異性免疫功能下降LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–62林洪遠(yuǎn)，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期促炎介質(zhì)的級(jí)聯(lián)釋放推動(dòng)了全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生Systemicinflammatoryresponsesyndrome.BritishJournalofSuqery1997,84920-935巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞氧自由基前列腺素白三烯血栓素、NO補(bǔ)體趨化因子內(nèi)皮素LPSTNF-a血小板毛細(xì)血管滲漏TNF-a、IL-1、IL-6是關(guān)鍵的炎癥始動(dòng)因子各種介質(zhì)相互作用，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增強(qiáng)炎癥過程。不斷增強(qiáng)的炎癥和凝血過程導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、血栓形成、微循環(huán)功能破壞,同時(shí)大量二級(jí)介質(zhì)釋放,如花生四烯酸代謝產(chǎn)物、氧自由基、一氧化氮等，直接導(dǎo)致生理紊亂，造成嚴(yán)重的臨床后果，導(dǎo)致MODS的產(chǎn)生院內(nèi)嚴(yán)重膿毒癥死亡(n=30)院內(nèi)嚴(yán)重膿毒癥存活(n=49)血漿HMGB1(ng/ml)住院天數(shù)P=0.001在遭受LPS、TNF-a僅或IL-1?等刺激后，活化的單核-巨噬細(xì)胞可釋放出大量HMGB1。在攻擊后9～16h，血液中HMGB1水平顯著升高，并可持續(xù)至發(fā)病后1周HMGB1也可激活單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，促進(jìn)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生；并進(jìn)一步刺激細(xì)胞分泌更多的HMGBl；進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)HMGB1在機(jī)體炎癥反應(yīng)中扮演著“晚期”介質(zhì)的角色，加劇并延長(zhǎng)機(jī)體炎癥反應(yīng)過程1.AngusDC,etal.CritCareMed.2007Apr;35(4):1061-72.姚詠明.中國急救醫(yī)學(xué)2009年8月第29卷第8期

全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的可能因素Stearns-KurosawaDJ,etal,AnnuRevPathol2011;6:19–48中國醫(yī)師進(jìn)修雜志2006年12月第29卷第12期內(nèi)科版中國醫(yī)師進(jìn)修雜志2006年12月第29卷第12期內(nèi)科版亢進(jìn)的炎癥反應(yīng)SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock亢進(jìn)的炎癥反應(yīng)始終是膿毒癥發(fā)展的主線IL-6及IL-10兩種促炎及抗炎細(xì)胞因子間具有明顯相關(guān)性IvanGunjaca,etal.Inflammation,Vol.35,NO.2,April2012SAP/Mild入院后前3天血漿細(xì)胞因子平均濃度

IL-10與IL-6相關(guān)性,r=.79640,P=0.0001死亡和手術(shù)干預(yù)分層后細(xì)胞因子水平促炎和抗炎因子的聯(lián)合評(píng)分更能預(yù)測(cè)膿毒癥

患者的預(yù)后D.Andaluz-Ojedaetal./Cytokine57(2012)332–336在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10聯(lián)合評(píng)分較單個(gè)細(xì)胞因子評(píng)分的死亡危險(xiǎn)度高2-3倍這可能代表一種新的監(jiān)測(cè)手段以指導(dǎo)膿毒癥的治療膿毒癥免疫紊亂的治療策略膿毒癥的發(fā)生機(jī)制膿毒癥的流行病學(xué)資料內(nèi)容提要全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制林洪遠(yuǎn)等．中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2003，15(3)：135—138逆轉(zhuǎn)膿毒癥免疫抑制是通過上調(diào)促炎細(xì)胞因子或下調(diào)抗炎細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)的嗎?免疫功能獲明顯改善且存活的患者，兩種主要促炎細(xì)胞因子TNF-a和IL-6不但沒有增加反而下降，其中IL-6下降最顯著;死亡患者細(xì)胞因子沒有明顯變化,其中促炎細(xì)胞因子甚至呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢(shì)3Trials3Trials5Trials入組患者數(shù)抗炎治療失敗的因素試驗(yàn)因子無效試驗(yàn)因子劑量不足干預(yù)時(shí)間不恰當(dāng)患者混雜因素太多單一治療效果不好Jean-LouisV,etal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1084–93無論實(shí)施抗炎或免疫刺激，單一治療均不足以有效逆轉(zhuǎn)免疫炎癥反應(yīng)紊亂，而應(yīng)該是抗炎與免疫刺激治療并舉林洪遠(yuǎn)，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期膿毒癥免疫紊亂治療策略抗炎治療不但能夠減輕組織和器官的炎性損害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治療則通過改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。膿毒癥免疫炎癥反應(yīng)紊亂的發(fā)生機(jī)制要求對(duì)抗炎和免疫刺激藥物進(jìn)行恰當(dāng)?shù)倪x擇，這是成功治療的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)藥物的選擇激素淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑炎性介質(zhì)拮抗劑臨床試驗(yàn)失敗告終烏司他丁√天然的炎癥調(diào)節(jié)物質(zhì)抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制多種水解酶活性，保護(hù)細(xì)胞穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，保護(hù)細(xì)胞a1胸腺肽√天然物質(zhì)刺激淋巴細(xì)胞的增殖、分化和成熟林洪遠(yuǎn)，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期烏司他丁的生化性質(zhì)來源于肝臟烏司他丁是從健康男性尿液中分離提取的分子量為67KD的一種糖蛋白等電點(diǎn)為2.6，是一種熱穩(wěn)定的酸性蛋白C端K區(qū)：抑制多種水解酶N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶O-硫酸軟骨素糖鏈：與細(xì)胞、鈣結(jié)合，穩(wěn)定溶酶體膜、抑制炎性細(xì)胞因子釋放N-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的結(jié)合力MichaelJ.etal.ClinChemLabMed2005;43(1):1–16烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒細(xì)胞彈性蛋白酶5.6組織蛋白酶G15.7纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶1,675腸激酶3,000脂酶脂肪酶230糖類水解酶透明質(zhì)酸酶75淀粉酶2,500烏司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶的活性烏司他丁對(duì)粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制活性最強(qiáng)烏司他丁抑制多種水解酶主要信息2的故事點(diǎn)：烏司他丁抗炎機(jī)制1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1?TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸軟骨素糖鏈結(jié)合Ca2+結(jié)合細(xì)胞

XXX抑制鈣內(nèi)流，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生X穩(wěn)定細(xì)胞膜,抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細(xì)胞損害烏司他丁抑制炎癥介質(zhì)及溶酶體酶釋放烏司他丁對(duì)溶酶體膜的穩(wěn)定作用*P<0.05vs.A2;**P<0.05vs.control.PulmonaryPharmacology&Therapeutics(1999)12,1–6方法：本研究采用多中心、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照方法共433例患者進(jìn)入本研究

進(jìn)入ICU內(nèi)嚴(yán)重膿毒癥(Marshall評(píng)分5-20)的患者人選對(duì)照組：常規(guī)治療；治療組：第一階段：常規(guī)治療+烏司他丁30萬U/d+邁普新1.6mg/d第二階段：常規(guī)治療+烏司他丁60萬U/d+邁普新3.2mg/d連續(xù)7d進(jìn)行28d和90d預(yù)后等療效評(píng)估林洪遠(yuǎn)，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期烏司他丁與a1胸腺肽聯(lián)合治療嚴(yán)重膿毒癥——一種新的免疫調(diào)理治療方法的臨床研究第二階段全分析集：28天絕對(duì)存活率提高13.2％，相對(duì)存活率提高21.4％；90d絕對(duì)存活率提高15.0％，相對(duì)存活率提高31.2％林洪遠(yuǎn)，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期治療組明顯改善嚴(yán)重膿毒癥患者28d和90d預(yù)后%(P=0.0088)(P=0.0054)林洪遠(yuǎn)，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期治療后28dAPACHII評(píng)分和MarshaII評(píng)分：治療組降幅明顯大于對(duì)照組治療后28d單核細(xì)胞HLA-DR：治療組增幅明顯大于對(duì)照組膿毒癥免疫調(diào)理治療臨床研究協(xié)作組成員解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院(林洪遠(yuǎn)、姚詠明)；中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(管向東)；佛山第一人民醫(yī)院(周立新)；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院(艾宇航)；山東齊魯大學(xué)醫(yī)院(王可富)；佛山中醫(yī)院(張斌)；重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(代遠(yuǎn)斌)；南京鼓樓醫(yī)院(顧勤)；寧夏醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(曹相原)；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(孫榮青)；蘭州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(李玉民)；杭州浙江醫(yī)院(嚴(yán)靜)；中山醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(蔣龍?jiān)?；大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(萬獻(xiàn)堯)；廣州軍區(qū)總醫(yī)院(蘇磊)；山東省立醫(yī)院(王春亭)；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(于凱江)；解放軍總醫(yī)院第二附屬醫(yī)院(馬朋林)；北京宣武醫(yī)院(賈建國)；北京友誼醫(yī)院(王紅)烏司他丁對(duì)重癥膿毒癥患者炎性反應(yīng)的

影響及療效評(píng)價(jià)重癥膿毒癥患者63例隨機(jī)分成對(duì)照組(Ⅰ組,n=21)

UTI1萬U/kg/d組(Ⅱ組,n=21)

UTI2萬U/kg/d組(Ⅲ組,n=21)治療前及治療后5d分別采外周血檢測(cè)

TNF-α、IL-1β、IL-10、MDA和SOD水平并進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分。記錄28d病死率倪紅英，方強(qiáng)等.中國急救醫(yī)學(xué)2008年4月第28卷第4期烏司他丁2萬U/kg/d有效抑制促炎因子倪紅英，方強(qiáng)等.中國急救醫(yī)學(xué)2008年4月第28卷第4期烏司他丁對(duì)重度膿毒癥患者淋巴細(xì)胞

亞群的影響2003年11月至2004年11月綜合ICU收治患者，年齡≥16歲，符合重度膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者46例，用抓鬮法隨機(jī)分為A、B兩組，每組各有患者23例A組為常規(guī)治療組，常規(guī)治療包括抗感染、靜脈及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持、維持酸堿水電平衡、適當(dāng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、必要的機(jī)械輔助通氣及其他對(duì)癥支持治療

B組為烏司他丁組，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁20萬U入液靜滴每12h一次，維持應(yīng)用7d。

另選15例無嚴(yán)重感染和免疫異常的成人患者做對(duì)照邢金燕等，中華急診醫(yī)學(xué)雜志2006年5月第15卷第5期烏司他丁組常規(guī)治療組烏司他丁明顯改善膿毒癥患者病情APACHII評(píng)分SOFA評(píng)分**#****#同組比較，*P<0.05；組間比較，#P<0.05邢金燕等，中華急診醫(yī)學(xué)雜志2006年5月第15卷第5期烏司他丁促進(jìn)淋巴細(xì)胞回升

糾正各亞群比例異常CD4+%CD4/CD8CD3+/HLA-DR+對(duì)照組烏司他丁組常規(guī)治療組淋巴細(xì)胞數(shù)(x1012)****#*#***#**#*#邢金燕等，中華急診醫(yī)學(xué)雜志2006年5月第15卷第5期膿毒癥涉及細(xì)菌、毒素、抗原和患者免疫反應(yīng)之間復(fù)雜的相互作用膿毒癥一方面是劇烈的炎癥反應(yīng),另一方面是免疫功能抑制,形成免疫不協(xié)調(diào)或“不和諧”亢進(jìn)的炎癥反應(yīng)始終是膿毒癥發(fā)展的主線膿毒癥的免疫紊亂治療策略是抗炎與免疫刺激治療并舉。烏司他丁抑制多種水解酶、抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放、穩(wěn)定溶酶體膜，促進(jìn)淋巴細(xì)胞及亞群恢復(fù)正常，是理想的非特異性抗炎藥物小結(jié)SIRS標(biāo)準(zhǔn)：體溫>38℃

或<36℃心率>90次/分呼吸>20次/分，或高通氣使PaCO2<32mmHgWBC>12000/mm3或<4000/mm3

或不成熟WBC>10%感染引起的SIRS已證實(shí)或疑似的感染≥2項(xiàng)SIRS標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥伴器官功能障礙Cr升高INR升高精神狀態(tài)改變?nèi)樗嵘叩脱獕海瑢?duì)液體復(fù)蘇有反應(yīng)嚴(yán)重膿毒癥伴低血壓對(duì)液體復(fù)蘇失去反應(yīng)（30cc/Kg）SIRSSepsisSevereSepsisSepticShockJoan.Li,etal.HospitalPractice,Volume39,Issue3,August2011,ISSN-2154-8331膿毒癥的進(jìn)展及診斷標(biāo)準(zhǔn)

不建議對(duì)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克成人患者靜脈注射免疫球蛋白。

推薦級(jí)別：B.（SSC

2012類似條目推薦級(jí)別：2B）

推薦理由：2013

Cochrane協(xié)作開展的系統(tǒng)回顧分析，納入在膿毒癥患者使用免疫球蛋白的RCT研究，確定了10項(xiàng)多克隆IVIG試驗(yàn)（n=1430）和7項(xiàng)免疫球蛋白（Ig）富含M的多克隆IVIG（n=528）（212）。相比安慰劑，IVIG顯著降低了死亡率（分別是RR，0.81和95%CI，0.70?0.93；以及RR，0.66和95%CI，0.51?0.85）。同樣，相比安慰劑，