膿毒癥與免疫

膿毒癥與免疫

Sepsis

andimmunity

LiBin,Li，M.D.Arch.Immunol.Ther.Exp.(2012)60:123–135膿毒癥是如何發(fā)生的？線粒體功能障礙凋亡免疫麻痹PAMPsDAMPsPRRs細菌1.PAMPs和DAMPs與PRRs結合3.臨床膿毒癥免疫學網絡效應膿毒癥中性粒細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞激活NO釋放血管舒張凝血補體活化細胞因子釋放2.誘導炎癥反應微生物引爆不同的“瀑布”反應相互影響導致膿毒癥發(fā)生ReettaH.etal,JournalofInfection(2011)63,407e419反應平衡病原體清除組織恢復完全恢復傳入迷走神經傳出迷走神經宿主細胞先天性免疫反應細胞因子釋放抑制通過免疫細胞上的a7膽堿能受體過度炎癥反應細胞因子調節(jié)機制凝血激活補體激活免疫抑制TLR信號抑制免疫細胞凋亡早期死亡急性器官功能障礙晚期死亡繼發(fā)再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受體脾反應失衡膿毒癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)

——促炎反應和抗炎反應機制的失衡vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-43膿毒癥的關鍵因素vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-43思考林洪遠,盛志勇.中國危重病急救醫(yī)學2004年2月第16卷第2期淋巴細胞(包括B細胞和T細胞，特別是CD細胞)及樹突狀細胞的加速凋亡凋亡細胞的吸收引起抗炎細胞因子Il-10和TGF-?的釋放活化細胞表面分子（如HLA-DA）的表達下調，T細胞“消耗”，以及抑制細胞（如調節(jié)T細胞）的增加因素免疫抑制的影響因素免疫抑制LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–6213細胞凋亡的發(fā)病機制膿毒癥的免疫抑制主要是特異性免疫功能的抑制林洪遠,盛志勇.中國危重病急救醫(yī)學2004年2月第16卷第2期膿毒癥中某些促炎細胞因子，如TNF-a、Fas配體(FasL)、顆粒酶，以及腎上腺糖皮質激素是引發(fā)細胞凋亡加速的主要誘導物通過激活細胞漿內的一種被稱作caspase的蛋白實現(xiàn)膿毒癥患者免疫效應細胞大量丟失LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–62膿毒癥患者同時存在非特異性全身炎癥反應亢進和特異性免疫功能下降LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–62林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期促炎介質的級聯(lián)釋放推動了全身炎癥反應的發(fā)生Systemicinflammatoryresponsesyndrome.BritishJournalofSuqery1997,84920-935巨噬細胞中性粒細胞內皮細胞平滑肌細胞氧自由基前列腺素白三烯血栓素、NO補體趨化因子內皮素LPSTNF-a血小板毛細血管滲漏TNF-a、IL-1、IL-6是關鍵的炎癥始動因子各種介質相互作用，引發(fā)級聯(lián)反應，增強炎癥過程。不斷增強的炎癥和凝血過程導致大量炎性細胞和內皮細胞凋亡、血栓形成、微循環(huán)功能破壞,同時大量二級介質釋放,如花生四烯酸代謝產物、氧自由基、一氧化氮等，直接導致生理紊亂，造成嚴重的臨床后果，導致MODS的產生院內嚴重膿毒癥死亡(n=30)院內嚴重膿毒癥存活(n=49)血漿HMGB1(ng/ml)住院天數(shù)P=0.001在遭受LPS、TNF-a僅或IL-1?等刺激后，活化的單核-巨噬細胞可釋放出大量HMGB1。在攻擊后9～16h，血液中HMGB1水平顯著升高，并可持續(xù)至發(fā)病后1周HMGB1也可激活單核細胞、中性粒細胞，促進多種細胞因子產生；并進一步刺激細胞分泌更多的HMGBl；進而導致機體炎癥反應的級聯(lián)效應HMGB1在機體炎癥反應中扮演著“晚期”介質的角色，加劇并延長機體炎癥反應過程1.AngusDC,etal.CritCareMed.2007Apr;35(4):1061-72.姚詠明.中國急救醫(yī)學2009年8月第29卷第8期

全身炎癥反應持續(xù)存在的可能因素Stearns-KurosawaDJ,etal,AnnuRevPathol2011;6:19–48中國醫(yī)師進修雜志2006年12月第29卷第12期內科版中國醫(yī)師進修雜志2006年12月第29卷第12期內科版亢進的炎癥反應SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock亢進的炎癥反應始終是膿毒癥發(fā)展的主線IL-6及IL-10兩種促炎及抗炎細胞因子間具有明顯相關性IvanGunjaca,etal.Inflammation,Vol.35,NO.2,April2012SAP/Mild入院后前3天血漿細胞因子平均濃度

IL-10與IL-6相關性,r=.79640,P=0.0001死亡和手術干預分層后細胞因子水平促炎和抗炎因子的聯(lián)合評分更能預測膿毒癥

患者的預后D.Andaluz-Ojedaetal./Cytokine57(2012)332–336在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10聯(lián)合評分較單個細胞因子評分的死亡危險度高2-3倍這可能代表一種新的監(jiān)測手段以指導膿毒癥的治療膿毒癥免疫紊亂的治療策略膿毒癥的發(fā)生機制膿毒癥的流行病學資料內容提要全身炎癥反應與免疫抑制林洪遠等．中國危重病急救醫(yī)學，2003，15(3)：135—138逆轉膿毒癥免疫抑制是通過上調促炎細胞因子或下調抗炎細胞因子來實現(xiàn)的嗎?免疫功能獲明顯改善且存活的患者，兩種主要促炎細胞因子TNF-a和IL-6不但沒有增加反而下降，其中IL-6下降最顯著;死亡患者細胞因子沒有明顯變化,其中促炎細胞因子甚至呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢3Trials3Trials5Trials入組患者數(shù)抗炎治療失敗的因素試驗因子無效試驗因子劑量不足干預時間不恰當患者混雜因素太多單一治療效果不好Jean-LouisV,etal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1084–93無論實施抗炎或免疫刺激，單一治療均不足以有效逆轉免疫炎癥反應紊亂，而應該是抗炎與免疫刺激治療并舉林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期膿毒癥免疫紊亂治療策略抗炎治療不但能夠減輕組織和器官的炎性損害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治療則通過改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，進而減輕炎癥反應。膿毒癥免疫炎癥反應紊亂的發(fā)生機制要求對抗炎和免疫刺激藥物進行恰當?shù)倪x擇，這是成功治療的關鍵免疫調節(jié)藥物的選擇激素淋巴細胞和樹突狀細胞凋亡的誘導劑炎性介質拮抗劑臨床試驗失敗告終烏司他丁√天然的炎癥調節(jié)物質抑制炎癥介質的產生和釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應抑制多種水解酶活性，保護細胞穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，保護細胞a1胸腺肽√天然物質刺激淋巴細胞的增殖、分化和成熟林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期烏司他丁的生化性質來源于肝臟烏司他丁是從健康男性尿液中分離提取的分子量為67KD的一種糖蛋白等電點為2.6，是一種熱穩(wěn)定的酸性蛋白C端K區(qū)：抑制多種水解酶N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶O-硫酸軟骨素糖鏈：與細胞、鈣結合，穩(wěn)定溶酶體膜、抑制炎性細胞因子釋放N-糖鏈：調節(jié)內皮細胞與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞的結合力MichaelJ.etal.ClinChemLabMed2005;43(1):1–16烏司他丁的分子結構酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒細胞彈性蛋白酶5.6組織蛋白酶G15.7纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶1,675腸激酶3,000脂酶脂肪酶230糖類水解酶透明質酸酶75淀粉酶2,500烏司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶的活性烏司他丁對粒細胞彈性蛋白酶的抑制活性最強烏司他丁抑制多種水解酶主要信息2的故事點：烏司他丁抗炎機制1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1?TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸軟骨素糖鏈結合Ca2+結合細胞

XXX抑制鈣內流，阻斷信號轉導，減少TNF-a/IL-1?產生X穩(wěn)定細胞膜,抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細胞損害烏司他丁抑制炎癥介質及溶酶體酶釋放烏司他丁對溶酶體膜的穩(wěn)定作用*P<0.05vs.A2;**P<0.05vs.control.PulmonaryPharmacology&Therapeutics(1999)12,1–6方法：本研究采用多中心、前瞻、隨機、對照方法共433例患者進入本研究

進入ICU內嚴重膿毒癥(Marshall評分5-20)的患者人選對照組：常規(guī)治療；治療組：第一階段：常規(guī)治療+烏司他丁30萬U/d+邁普新1.6mg/d第二階段：常規(guī)治療+烏司他丁60萬U/d+邁普新3.2mg/d連續(xù)7d進行28d和90d預后等療效評估林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期烏司他丁與a1胸腺肽聯(lián)合治療嚴重膿毒癥——一種新的免疫調理治療方法的臨床研究第二階段全分析集：28天絕對存活率提高13.2％，相對存活率提高21.4％；90d絕對存活率提高15.0％，相對存活率提高31.2％林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期治療組明顯改善嚴重膿毒癥患者28d和90d預后%(P=0.0088)(P=0.0054)林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期治療后28dAPACHII評分和MarshaII評分：治療組降幅明顯大于對照組治療后28d單核細胞HLA-DR：治療組增幅明顯大于對照組膿毒癥免疫調理治療臨床研究協(xié)作組成員解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院(林洪遠、姚詠明)；中山醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(管向東)；佛山第一人民醫(yī)院(周立新)；中南大學湘雅醫(yī)院(艾宇航)；山東齊魯大學醫(yī)院(王可富)；佛山中醫(yī)院(張斌)；重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(代遠斌)；南京鼓樓醫(yī)院(顧勤)；寧夏醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(曹相原)；鄭州大學第一附屬醫(yī)院(孫榮青)；蘭州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(李玉民)；杭州浙江醫(yī)院(嚴靜)；中山醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院(蔣龍元)；大連醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(萬獻堯)；廣州軍區(qū)總醫(yī)院(蘇磊)；山東省立醫(yī)院(王春亭)；哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(于凱江)；解放軍總醫(yī)院第二附屬醫(yī)院(馬朋林)；北京宣武醫(yī)院(賈建國)；北京友誼醫(yī)院(王紅)烏司他丁對重癥膿毒癥患者炎性反應的

影響及療效評價重癥膿毒癥患者63例隨機分成對照組(Ⅰ組,n=21)

UTI1萬U/kg/d組(Ⅱ組,n=21)

UTI2萬U/kg/d組(Ⅲ組,n=21)治療前及治療后5d分別采外周血檢測

TNF-α、IL-1β、IL-10、MDA和SOD水平并進行APACHEⅡ評分。記錄28d病死率倪紅英，方強等.中國急救醫(yī)學2008年4月第28卷第4期烏司他丁2萬U/kg/d有效抑制促炎因子倪紅英，方強等.中國急救醫(yī)學2008年4月第28卷第4期烏司他丁對重度膿毒癥患者淋巴細胞

亞群的影響2003年11月至2004年11月綜合ICU收治患者，年齡≥16歲，符合重度膿毒癥診斷標準

患者46例，用抓鬮法隨機分為A、B兩組，每組各有患者23例A組為常規(guī)治療組，常規(guī)治療包括抗感染、靜脈及腸內營養(yǎng)支持、維持酸堿水電平衡、適當鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、必要的機械輔助通氣及其他對癥支持治療

B組為烏司他丁組，在常規(guī)治療的基礎上加用烏司他丁20萬U入液靜滴每12h一次，維持應用7d。

另選15例無嚴重感染和免疫異常的成人患者做對照邢金燕等，中華急診醫(yī)學雜志2006年5月第15卷第5期烏司他丁組常規(guī)治療組烏司他丁明顯改善膿毒癥患者病情APACHII評分SOFA評分**#****#同組比較，*P<0.05；組間比較，#P<0.05邢金燕等，中華急診醫(yī)學雜志2006年5月第15卷第5期烏司他丁促進淋巴細胞回升

糾正各亞群比例異常CD4+%CD4/CD8CD3+/HLA-DR+對照組烏司他丁組常規(guī)治療組淋巴細胞數(shù)(x1012)****#*#***#**#*#邢金燕等，中華急診醫(yī)學雜志2006年5月第15卷第5期膿毒癥涉及細菌、毒素、抗原和患者免疫反應之間復雜的相互作用膿毒癥一方面是劇烈的炎癥反應,另一方面是免疫功能抑制,形成免疫不協(xié)調或“不和諧”亢進的炎癥反應始終是膿毒癥發(fā)展的主線膿毒癥的免疫紊亂治療策略是抗炎與免疫刺激治療并舉。烏司他丁抑制多種水解酶、抑制炎癥介質的產生和釋放、穩(wěn)定溶酶體膜，促進淋巴細胞及亞群恢復正常，是理想的非特異性抗炎藥物小結SIRS標準：體溫>38℃

或<36℃心率>90次/分呼吸>20次/分，或高通氣使PaCO2<32mmHgWBC>12000/mm3或<4000/mm3

或不成熟WBC>10%感染引起的SIRS已證實或疑似的感染≥2項SIRS標準膿毒癥伴器官功能障礙Cr升高INR升高精神狀態(tài)改變乳酸升高低血壓，對液體復蘇有反應嚴重膿毒癥伴低血壓對液體復蘇失去反應（30cc/Kg）SIRSSepsisSevereSepsisSepticShockJoan.Li,etal.HospitalPractice,Volume39,Issue3,August2011,ISSN-2154-8331膿毒癥的進展及診斷標準

不建議對嚴重膿毒癥或膿毒性休克成人患者靜脈注射免疫球蛋白。

推薦級別：B.（SSC

2012類似條目推薦級別：2B）

推薦理由：2013

Cochrane協(xié)作開展的系統(tǒng)回顧分析，納入在膿毒癥患者使用免疫球蛋白的RCT研究，確定了10項多克隆IVIG試驗（n=1430）和7項免疫球蛋白（Ig）富含M的多克隆IVIG（n=528）（212）。相比安慰劑，IVIG顯著降低了死亡率（分別是RR，0.81和95%CI，0.70?0.93；以及RR，0.66和95%CI，0.51?0.85）。同樣，相比安慰劑，