度洛西汀藥理機(jī)制和臨床療效

度洛西汀藥理機(jī)制和臨床療效第一頁，共五十一頁，2022年，8月28日概述抑郁癥診斷及治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展度洛西汀的藥理機(jī)制度洛西汀的藥代動力學(xué)度洛西汀的臨床研究第二頁，共五十一頁，2022年，8月28日全球抑郁癥的診治現(xiàn)況MontanoCB.JClinPsychiatry.1994;55(suppl):18-37.

AndersenSM,HarthornBH.MedCare.1989;27(9):869-886.抑郁患者沒接受治療接受治療66%34%確診50%未檢出50%就診于綜合醫(yī)院65%就診于精神?？?5%(11%)第三頁，共五十一頁，2022年，8月28日

中國抑郁癥的診治現(xiàn)狀患病率高復(fù)發(fā)率高致殘率高自殺率高抑郁癥已成為全球性的公共衛(wèi)生問題疾病負(fù)擔(dān)重就診率低識別率低治療率低第四頁，共五十一頁，2022年，8月28日中國抑郁癥現(xiàn)狀我國抑郁癥的患病率約為2%，目前大約有超過2600萬人患有抑郁癥，其中有10-15%的患者面臨自殺危險據(jù)調(diào)查，62.9%的患者在出現(xiàn)抑郁癥狀后從未就醫(yī)；門診的抑郁癥識別率僅為20%；只有10%的抑郁患者接受正規(guī)的藥物治療復(fù)發(fā)率：首次發(fā)作-50%/二次發(fā)作-70%/三次發(fā)作-90%重性抑郁癥病人一年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險至少是30%兩年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險至少是50%(Belsher,1988)終生再發(fā)生抑郁風(fēng)險達(dá)到80%(JClinPsychiatry.2004;65Suppl17:29-33)第五頁，共五十一頁，2022年，8月28日抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展1960s1980s1990sTCAsSSRIsSNRIs治療診斷

廣譜作用

選擇作用

多重作用強(qiáng)化治療

情緒癥狀

抑郁/焦慮癥狀

抑郁/焦慮/軀體癥狀第六頁，共五十一頁，2022年，8月28日HAM-D17

總分157抑郁有效：比基線HAM-D17分值減少50% 或HAMD-17≤15臨床治愈：HAM-D17≤7，癥狀消失HAM-D17

評分

(可能的最高分=52)NierenbergAA,WrightEC.JClinPsychiatry.1999;60(suppl22):7-11抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈第七頁，共五十一頁，2022年，8月28日無殘留癥狀的臨床治愈患者可降低抑郁癥復(fù)發(fā)風(fēng)險在獲得臨床治愈的抑郁患者中(采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評估)

伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)速度是無癥狀緩解者的3倍

伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)比例是無癥狀緩解者的3倍JuddLL,etal.JAffectDisord1998;50:97-108.第八頁，共五十一頁，2022年，8月28日SSRI類抗抑郁藥治療的效果FawcettJ,BarkinRL.JClinPsychiatry.1997;58(suppl6):32-39O’ReardonJP,AmsterdamJD.PsychiatryAnn.1998;28(11):633-640.有效率臨床治愈率33%62.5%020406080100安慰劑對照研究顯示：30-45%的患者對目前的治療沒有或部分有效...1...僅有1/3患者達(dá)到臨床治愈(HAMD-17≤7)2根據(jù)新的治療目標(biāo)，SSRIs治療的患者僅有33%獲得臨床治愈第九頁，共五十一頁，2022年，8月28日

軀體癥狀是妨礙獲得臨床治愈的主要障礙之一

抑郁癥的殘留癥狀中，94%是軀體癥狀注：用HAM-D17第13項(軀體癥狀/全身癥狀)來評估軀體癥狀A(yù)daptedfromPaykelES,etal.PsycholMed.1995;25(6):1171-1180第十頁，共五十一頁，2022年，8月28日疼痛性軀體癥狀對SSRIs治療的反應(yīng)最差A(yù)RTIST=ARandomizedTrialInvestigatingSSRITreatment積極情緒抑郁情緒ARTIST研究顯示：抑郁的情緒障礙和軀體癥狀對SSRI類抗抑郁藥物的反應(yīng)不同，伴疼痛性軀體癥狀的患者對治療的反應(yīng)最差！Datafrom:GrecoT,etal.JGenInternMed.2004;19(8):813-818第十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛65%

ARTIST研究顯示(n=573)：

69%的抑郁患者伴有軀體癥狀

一項國際電話調(diào)查

(n=18,980)

43.4%的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛

文獻(xiàn)研究

14項研究的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為65%

美國電話調(diào)查

(n=5,808)

65.6%的抑郁患者伴有疼痛第十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日正常人群，完全沒有抑郁邊緣抑郁輕度抑郁中度抑郁重度抑郁難治性抑郁FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530

疼痛性軀體癥狀與抑郁的嚴(yán)重程度疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度成正相關(guān)第十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日疼痛性軀體癥狀可預(yù)測患者的臨床治愈時間是疼痛(而不是軀體癥狀)的程度，預(yù)示更長時間才能獲得治愈1712.30510152025不伴疼痛伴疼痛臨床治愈的中位時間周KarpJF,etal.JClinPsychiatry.2005;66:591-597.第十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530.改善軀體疼痛，與更高的臨床治愈率相關(guān)臨床治愈的定義為HAM-D17

總分7VAS疼痛分?jǐn)?shù)衡量疼痛性軀體癥狀的改善軀體疼痛改善≥50%（n=77）軀體疼痛改善<50%（n=49）臨床治愈的患者%（9周研究）第十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日小結(jié)隨著抗抑郁診斷和治療的進(jìn)展

治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈 抑郁癥診治越來越關(guān)注抑郁的軀體癥狀(尤其是 疼痛性軀體癥狀) 由于SSRI類藥物的起效時間慢、臨床治愈率低和 對軀體癥狀的療效不夠理想，因此抗抑郁藥物的 發(fā)展趨向于療效更強(qiáng)的雙重作用藥物第十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日概述抑郁癥診斷及治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展度洛西汀的藥理機(jī)制度洛西汀的藥代動力學(xué)度洛西汀的臨床研究第十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日新型雙遞質(zhì)抗抑郁藥的臨床療效證據(jù)顯示，新型雙遞質(zhì)抗抑郁藥有更強(qiáng)的臨床療效更可能幫助患者獲得臨床治愈起效更快對抑郁癥伴隨的疼痛性軀體癥狀有效理論上來說：平衡作用機(jī)制的SNRI可能更好地發(fā)揮兩種神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)同作用第十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日度洛西汀平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑SNRI被阻滯的NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體5-HTNE被阻滯的5HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體根據(jù)臨床前研究：欣百達(dá)能平衡地抑制5-HT和NE再攝取欣百達(dá)與5HT/NT轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力欣百達(dá)與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒有顯著親和力第十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日度洛西汀體外抑制單胺再攝取的能力抑制放射性配體結(jié)合至人單胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體(Ki,nM)BymasterFP,etal.ExpertOpin.Investig.Drugs(2003)12(4)

氯咪帕明化合物西酞普蘭文拉法辛296氟西汀9

度洛西汀NE/5-HT33913840702480240

NE7.50.28820.811.20.8

5-HT30帕羅西汀40

0.133081361448舍曲林420

0.29第二十頁，共五十一頁，2022年，8月28日度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(動物數(shù)據(jù))五羥色胺時間

(小時)-101234%5-HT基線水平0100200度洛西汀

*時間

(小時)-1012340100200300度洛西汀%NE基線水平*去甲腎上腺素空白對照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo300*p<0.013

indosescomparedtobaseline.空白對照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo第二十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日度洛西汀有效作用于臨床前研究中的持續(xù)性疼痛總的舔爪時間(晚期)IyengarS,etal.JPharmacolExpTher2004;311:576-584.高劑量1101000255075100空白對照*******125*p<0.05

vs.vehicle度洛西汀文拉法辛米那普侖藥物(mg/kg)%ofvehiclecontrol疼痛行為減少Administeredintraperitoneally,30min.

N=6-9第二十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日度洛西汀的臨床前研究小結(jié)與5-HT和NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力；在體外與DA轉(zhuǎn)運(yùn)體有較弱的親和力1,2度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)位點無顯著親和力：阿片類、腎上腺素能、組胺能、毒蕈堿、谷氨酸鹽、GABA、Na,K,Ca

通道2有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型3Wongetal.Neuropsychopharmacol1993;8:23-33 Bymasteretal.Neuropsychopharmacol2001;25(6):871-880Iyengaretal.JPharmExpTher2004;311:576-584 第二十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日概述抑郁癥診斷及治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展度洛西汀的藥理機(jī)制度洛西汀的藥代動力學(xué)度洛西汀的臨床研究第二十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日吸收與分布吸收口服后吸收完全。平均滯后2小時，藥物開始被吸收食物影響

進(jìn)食不影響Cmax，但可使達(dá)峰時間延遲至10小時，吸收程度略微下降10%服藥時間影響

晚上服藥比早晨，吸收滯后3小時，表觀清除率增加1/3分布表觀分布容積1640升，欣百達(dá)與人體血漿蛋白有高度親和性(>90%)，肝、腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合率第二十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日峰效應(yīng)時間與維持時間血漿達(dá)峰時間：6小時達(dá)到穩(wěn)態(tài)時間：3天外周的消除半衰期：12小時(變化范圍為8-17小時)第二十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日代謝與排泄代謝通過肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)中的2D6和1A2同功酶代謝無具有臨床意義的活性代謝產(chǎn)物排泄約1%口服劑量以原形經(jīng)尿液排泄約70%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄約20%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排泄第二十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日特殊人群藥代動力學(xué)性別:男女性別無差異年齡25-75歲，55歲以上的人每增加1歲，藥物清除率下降約1%但無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量腎功能不全Cmax和AUC比腎功能正常的人群增加約100%，不影響消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml/min的患者，對表觀清除率無顯著影響肌酐清除率<30ml/min的患者，不推薦使用度洛西汀肝功能不全不影響Cmax，血漿清除率為健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延長3倍不推薦肝功能不全患者應(yīng)用度洛西汀第二十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日藥物相互作用度洛西汀與CYP-2D6酶度洛西汀是2D6酶的中度抑制劑，與經(jīng)2D6酶代謝、且治療窗狹窄的藥物(如TCAs和Ic類抗心律失常藥)合用時需謹(jǐn)慎度洛西汀經(jīng)由2D6酶代謝， 影響2D6酶活性的藥物(如 帕羅西汀、氟西汀、奎尼 丁)也會使度洛西汀血濃度 增加2.9Duloxetine120mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil?20-30mgZoloft?150mg藥物用去甲丙咪嗪50mg進(jìn)行的2D6抑制研究第二十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日藥物相互作用度洛西汀與CYP-1A2酶度洛西汀不影響1A2酶的活性，故對經(jīng)1A2酶代謝的藥物的代謝不影響度洛西汀經(jīng)由1A2酶代謝，故影響1A2酶活性的藥物,如氟伏沙明、喹諾酮，會增加度洛西汀的血濃度及AUC，合用時需謹(jǐn)慎第三十頁，共五十一頁，2022年，8月28日藥物相互作用度洛西汀與CYP-3A/CYP-2C9/CYP-2C19酶度洛西汀不經(jīng)過上述CYP酶代謝，故不影響以這些酶為底物的藥物代謝現(xiàn)知CYP-3A類酶是體內(nèi)藥物主要代謝酶類，故顯示度洛西汀的高度安全性第三十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日小結(jié)度洛西汀沒有具有臨床意義的活性代謝物度洛西汀劑量一步到位,目標(biāo)治療劑量為60mgQD度洛西汀通過CYP-1A2和2D6同工酶代謝，是2D6的中度抑制劑對肝腎功能不全的患者不推薦使用度洛西汀第三十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日概述抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展度洛西汀的藥理機(jī)制度洛西汀的藥代動力學(xué)度洛西汀的臨床研究第三十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日劑量研究：選擇60mg/d作為目標(biāo)治療劑量Dataonfile,LillyResearchLaboratories度洛西汀40mgQD,60mgQD,80mgQD,120mgQD的臨床治愈

效應(yīng)指數(shù)40mgQD60mgQD80mgQD120mgQDEffectiveSizeforRemissionRate第三十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日治療第2周開始，

度洛西汀即可顯著改善抑郁癥狀BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.主要療效指標(biāo)：HAM-D17總分ImprovementP≤0.001

vs.安慰劑MMRM2項療效研究的匯總數(shù)據(jù)MeanChangefromBaseline(HAMD17TotalScore)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)***************第三十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日治療第1周開始，

度洛西汀即可顯著改善抑郁情緒BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.欣百達(dá)對抑郁情緒的改善(HAM-D17第1項)改善趨勢*P≤0.05

vs.安慰劑MMRM2項療效研究的匯總數(shù)據(jù)度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周HAM-D17

第1項抑郁情緒的平均變化******第三十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日治療第1周開始

度洛西汀即顯著改善精神性焦慮HirschfeldRMA,etal.,DepressionandAnxiety2005;21:170-177.欣百達(dá)對精神性焦慮的療效(HAM-D17第10項)改善趨勢HAMD17

第10項

精神性焦慮的平均變化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)*******p≤0.05vs.安慰劑MMRM2項研究的匯總數(shù)據(jù)

與安慰劑相比，欣百達(dá)在治療第一周并不增加患者的精神性焦慮第三十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日治療第2周開始

度洛西汀即顯著改善焦慮因子分AdaptedfromDetkeMJ,etal.JClinPsychiatry.2002;63(4):308-315欣百達(dá)對焦慮的療效(HAM-D17第10-13,15,17項)焦慮因子分包括：精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、一般軀體癥狀、疑病及自知力與安慰劑相比，欣百達(dá)在治療第一周并不增加患者的焦慮改善趨勢*****周

HAM-D17

焦慮因子分的平均改變*****0123579-1-2-3度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)*p<

0.05vs.安慰劑MMRM2項研究的匯總數(shù)據(jù)

*****第三十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日*p≤0.05**p≤0.01***p≤0.001

MainEffectPooleddatafrom2studies改善趨勢第9周各種軀體疼痛癥狀的VSA評分變化FavaM.,etal.JClinPsychiatry.2004;65(4):521-530.度洛西汀顯著改善

抑郁伴隨的各種軀體疼痛癥狀VAS記分自基線的改善值-50-40-30-20-100全身疼痛背痛肩痛頭痛醒時痛對日間活動的影響度洛西汀60mgQD(n=241)安慰劑(n=248)***********第三十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日度洛西汀一天一次，可提高臨床痊愈率研究終點時，度洛西汀的臨床治愈率幾乎為安慰劑組的3倍DetkeMJ,etal.JClinPsychiatry2002;63:308-315.DetkeMJ,etal.JPsychiatrRes2002;36:383-390.3.BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.第四十頁，共五十一頁，2022年，8月28日安全性數(shù)據(jù)臨床研究中常見的不良反應(yīng)惡心心血管體重性功能第四十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日臨床研究中常見的不良反應(yīng)(40-120mg/d)以上所列是自發(fā)報告的、度洛西汀組發(fā)生率>5%并且至少2倍于安慰劑組的不良反應(yīng)。HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.***p<.001vs.安慰劑

8個研究的匯總數(shù)據(jù)%發(fā)生率0510152025度洛西汀40-120mg/day(n=1139)安慰劑(n=777)*********************食欲減退多汗嗜睡乏力便秘口干惡心第四十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日導(dǎo)致研究中斷的不良反應(yīng)(40-120mg/d)度洛西汀組的不良反應(yīng)中斷率為9.7%，安慰劑組的不良反應(yīng)中斷率為4.2%HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.度洛西汀組導(dǎo)致中斷率>0.2%的不良反應(yīng)**p<.01vs.安慰劑

8個研究的匯總數(shù)據(jù)%

發(fā)生率00.511.52度洛西汀40-120mg/day(n=1139)安慰劑(n=777)**惡心嗜睡乏力頭昏失眠頭痛皮疹勃起障礙嘔吐性快感缺失第四十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日惡心通常發(fā)生在第一周，平均持續(xù)時間為6天94%的惡心為輕中度治療1周后，新發(fā)惡心數(shù)與安慰劑相似惡心引起的停藥率，欣百達(dá)組為0.8%，安慰劑組為0.4%惡心GreistJ,etal.ClinTher.2004;26(9):1446-1455.HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.嚴(yán)重輕度中度8個研究的匯總數(shù)據(jù)第四十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日心血管影響HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.-4-224安慰劑(n=698)度洛西汀(n=997)0.8-1.40.9基線00.4mmHg治療終點時血壓的改變收縮壓的平均改變舒張壓的平均改變對血壓的影響沒有臨床意義對心率的影響沒有臨床意義：度洛西汀+1.4bpm，安慰劑-0.6bpmp<0.001對QTc間期的影響也無臨床意義：度洛西汀-1.46ms，安慰劑+1.00msp=0.153*****p≤0.001*P=0.099第四十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日持續(xù)性高血壓*持續(xù)性高血壓定義為連續(xù)三次收縮壓≥140mmHg并且與基線相比增加≥10mmHg，或者連續(xù)三次舒張壓≥90mmHg并且與基線相比增加≥10mmHg急性治療期(治療8-9周)發(fā)展為持續(xù)性高血壓的患者比例ThaseME,etal.JClinPsychopharmacol2005;25(2):132-140.HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.在延續(xù)的26周治療期內(nèi)，度洛西汀80mg/d、120mg/d與安慰劑治療的持續(xù)性高血壓的發(fā)生率分別為5.7%、7.1%、6.2%Dataonfile,LillyResearchLaboratories.p=0.37(NS)n(%)度洛西汀40mg/day(N=174)0(0.0)度洛西汀60mg/day(N=244)2(0.8)度洛西汀80mg/day(N=354)6(1.7)度洛西汀120mg/day(N=344)6(1.7)總計度洛西汀(N=1116)14(1.3)安慰劑(N=757)6(0.8)n(%)(N=174)0(0.0)(N=244)2(0.8)(N=354)6(1.7)(N=344)6(1.7)(N=1116)14(1.3)(N=757)6(0.8)第四十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日-1-0.500.511.5