上海CMC培訓藥品主控文件系統(tǒng)課件

藥品主控文件系統(tǒng)博士輝瑞公司,CMCAAPS/CPAWorkshop2010年6月28-29日，中國，上海0演講綱要美國藥品主控文件(DMF)美國DMF,歐洲ASMF和CEP的比較RDPAC對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議

1美國藥品主控文件(DMF)藥品主控文件的范圍界定藥品主控文件的類型電子歸檔和CTD-Q管理信息各種藥品主控文件的技術(shù)信息評審過程技術(shù)修訂過程在藥品主控文件評審過程中，美國食品與藥品管理局和藥品主控文件所有者之間的互動藥品制造商所關(guān)切的問題總結(jié)2藥品主控文件的范圍界定

（續(xù)）在藥品主控文件中包含的信息可以用來支持新藥臨床試驗申請（IND）、新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）、另外一個藥品主控文件、出口申請、或者任何上述內(nèi)容的修改。藥品主控文件不能替代IND、NDA、ANDA或出口申請。藥品主控文件的技術(shù)內(nèi)容評審只能與IND、NDA、ANDA或出口申請的評審一起進行。藥品主控文件不做批準或不批準的決定。食品與藥品管理局會決定藥品主控文件中的技術(shù)內(nèi)容是否合意還是有缺陷來支持相關(guān)的申請。如果有缺陷，食品與藥品管理局會送向文件所有者發(fā)出信函。如果合意，食品與藥品管理局不會發(fā)信函。4藥品主控文件的類型*II類：原料藥、制劑、中間體以及制造它們所用的材料III類：包裝材料IV類：輔料、著色劑、香料、香精、或用來制備它們的材料V類：其它被美國食品與藥品管理局所接受的參考信息比如無菌制造設施、生物技術(shù)委托制造設施、臨床、毒理學*針對制造設施的I類藥品主控文件在2000年1月被取消5截止到2010年1月11日的有效和無效藥品主控文件（總數(shù)：23,453）9,789有效42%無效58%13,664藥品主控文件的數(shù)量截止到2010年1月11日，在藥品評價與研究中心（CDER）共有23,453份藥品主控文件。有效和無效*藥品主控文件的比例在過去三年中一直保持穩(wěn)定。*無效藥品主控文件表示被所有者收回或者因為更新期已過而被美國食品與藥品管理局終結(jié)的文件。6美國食品與藥品管理局的藥品主控文件參考信息法規(guī)：美國聯(lián)邦法規(guī)總覽21CFR，314.420節(jié)指南列表和提交信息

藥品主控文件列表：每季度更新一次關(guān)于藥品主控文件提交的其它信息政策和程序手冊（MaPP）

藥品主控文件技術(shù)評審的表格針對原料藥/中間體的藥品主控文件的化學評審將相關(guān)的問題或評論通過電子郵件發(fā)送到：

8電子歸檔和CTD-Q紙質(zhì)藥品主控文件繼續(xù)被接受CTD-Q格式不一定非要采用，不過可以接受。電子格式的藥品主控文件也接受，但不是必須的電子格式的藥品主控文件需要采用CTD-Q格式。最初以紙質(zhì)形式提交的藥品主控文件可以通過電子格式重新提交。在這種情況下必須提交整個藥品主控文件。在提交了電子格式的藥品主控文件后，不能再提交紙質(zhì)文件（包括授權(quán)書（LOA））。所有提交的e-CTD文件都需要包含模塊1，因為它包含識別藥品主控文件所需的管理信息。9管理信息藥品主控文件所有者以及聯(lián)系人和/或代理的名稱和地址制造和測驗場所的名稱和地址授權(quán)書（LOA）授權(quán)書允許美國食品與藥品管理局（只允許美國食品與藥品管理局）“提取”（閱讀）藥品主控文件。文件所有者必須向藥品主控文件提交一份授權(quán)書，并將其副本發(fā)送給申請者。申請者需要在其申請中附帶授權(quán)書的副本。只有這樣才能啟動藥品主控文件的評審過程。只有在申請中或者另外一份藥品主控文件中引用到主控文件的情況下，才能對其進行評審。被授權(quán)方的列表承諾聲明10II類藥品主控文件格式（如果采用ICHCTD-Q）模塊1：

適用于藥品主控文件的管理信息。藥品主控文件沒有一定的表格。詳細的目錄管理信息模塊2：

質(zhì)量綜述（QOS）模塊3：

3.2.S原料藥的整體數(shù)據(jù)3.2.R區(qū)域性的信息執(zhí)行過的批記錄內(nèi)容/數(shù)據(jù)與對申請中的原料藥所推薦的內(nèi)容一致應該參考所有相關(guān)的指南符合《現(xiàn)行良好生產(chǎn)實踐》（CGMP）的要求以及相關(guān)設施的檢驗12III類藥品主控文件關(guān)于包裝材料的信息可以直接提交給申請者，讓申請者包含在其NDA中。藥品主控文件不是必須的。一般來說，III類主控文件應該包含足夠的CMC信息，以確定制造相關(guān)項目所用的成分是否安全，比如用于包裝固體口服藥品的HDPE應滿足食品接觸法規(guī)的要求。可以在III類藥品主控文件中包含抽取物的數(shù)據(jù)。不過，客戶應該對藥品中包裝成分的兼容性和安全性負責。13IV類藥品主控文件法定輔料藥品主控文件不是必須的，因為它通常不會被評審。例外情況：新的給藥途徑，或者增加使用劑量從而可能影響到安全和藥效。新式輔料從未在經(jīng)核準的藥品中使用過的輔料。CMC信息與新藥物一樣。在V類藥品主控文件中提交安全數(shù)據(jù)。14在藥品主控文件評審過程中美國食品與藥品管理局和藥品主控文件所有者之間的互動信息溝通安全的電子郵件：在傳輸機密信息的時候有用電話，傳真美國食品與藥品管理局向文件所有者發(fā)出的正式信函確認信缺陷信過期通知信（如果已經(jīng)過了更新期）藥品主控文件所有者的會議請求：不像IND/NDA/AND申請者那樣常見或頻繁比較罕見的例子包括：II類藥品主控文件：初始材料的認定。通?？蛻簦ㄉ暾堈撸┯袇⑴c。III類藥品主控文件：包裝部件的原材料意外出缺IV類藥品主控文件：某些輔料從來自動物的原材料轉(zhuǎn)變?yōu)閬碜允卟说脑牧稀?6其它修訂自發(fā)技術(shù)修訂在如下活動之前不會評審申請者對其待批的申請進行修訂申請者對已經(jīng)批準的申請進行修訂或提交年度報告。管理修訂文件所有者的名稱和/或地址發(fā)生變化聯(lián)系人或負責官員發(fā)生變化代理的任命或終結(jié)授權(quán)的終結(jié)結(jié)束的請求17年度更新相關(guān)法規(guī)對此沒有要求。藥品主控文件指南中建議：列出被授權(quán)方、他們授權(quán)引用的內(nèi)容、以及授權(quán)書的日期。列出在過去一年中報告過的變更。請注意不是列出做過的改動，而是已經(jīng)報告過的變更。穩(wěn)定性更新信息應該作為修訂來報告。如果錯過了年度更新的日子，美國食品與藥品管理局將不會發(fā)送提醒信函（這一點與申請不同）。如果沒有變更，文件所有者應該發(fā)送相應的聲明。18藥品主控文件的益處總體上講,無論是用戶,還是供應商都認為DMF管理體系很有價值一方面利于關(guān)鍵技術(shù)信息保密,另一方面可以避免重復提交資料,提高效率在產(chǎn)品的生命周期管理中允許運用單個的DMF文件API生產(chǎn)工藝的改進引入不同類型的制劑20由于DMF本身的缺陷或者DMF持有人未能及時改正缺陷而延誤了NDA或補充申請的審評過程在DMF文檔的維護和更新以滿足現(xiàn)行質(zhì)量要求方面,DMF用戶完全依賴于DMF持有人有些在NDA中引用的第三方的DMFs沒有得到很好的維護如：雜質(zhì)和穩(wěn)定性,包裝類型等有時需要在授權(quán)信（LA）中提供質(zhì)量協(xié)議以保證DMF持有人能證明他生產(chǎn)的API符合現(xiàn)行質(zhì)量標準對于DMF中的關(guān)鍵質(zhì)控信息－尤其是對于充分使用QbD理念必須的信息－還缺乏透明我們首先應當理解輸入?yún)?shù)的可調(diào)性，但是如果沒有DMF持有人提供的詳細信息這是很難做到的面臨的挑戰(zhàn)21總結(jié)藥品主控文件系統(tǒng)已經(jīng)為行業(yè)以及美國食品與藥品管理局帶來益處；不過它也面臨著一些挑戰(zhàn)。如果文件所有者和申請者能夠達到如下要求，就可以最大限度地減小問題的影響：清楚各自的責任。遵守法規(guī)要求。遵守相關(guān)指南給出的建議。彼此間進行溝通。22歐洲活性物質(zhì)主控文件(ASMF)提供的信息應當可以使藥品評價者確信,活性原料藥的質(zhì)量可以被藥品申請人提供的質(zhì)量標準充分控制ASMF也常稱為歐洲藥物主控文件(EDMF)描述活性原料藥(API,DS,AS)的CMC詳細信息由ASMF持有人向藥政管理當局或EMEA提交，該ASMF的提交應當與臨床研究或上市許可藥品的申請相關(guān)聯(lián)針對每個相關(guān)的藥品申請，均需提ASMF歐洲活性物質(zhì)主控文件(ASMF)24ASMF包括申請者部分和保密部分即公開部分和保密部分ASMF保密部分內(nèi)容是僅限于ASMF持有人和藥政管理當局之間的保密信息ASMF的評價藥品制劑申請評價相關(guān)聯(lián)如：IMPD和MAAASMF評價API作為該藥品制劑原料藥的適用性歐洲活性物質(zhì)主控文件(ASMF)25歐洲活性物質(zhì)主控文件(ASMF)28歐洲藥典標準適用性證書(CEP)CEP:歐洲藥典標準適用性證書

CEP的作用：用來表明某個活性原料藥或輔料是否符合歐洲藥典標準的具體規(guī)定CEP申請要對CMC資料進行描述，必要時還應對雜質(zhì)毒性進行描述

CEP申請無需依賴藥品制劑申請－可以單獨向EDQM提出申請無公開部分和保密部分之區(qū)分獨立于制劑，可在歐盟集中審評CEP申請中所有內(nèi)容屬僅限于申請人和EDQM之間的保密信息29評價內(nèi)容一：采用歐洲藥典標準是否可以控制該物質(zhì)的質(zhì)量以及當存在新雜質(zhì),溶劑或催化劑時采用其它不同的控制方法評價內(nèi)容二:TSE風險有關(guān)CEP的缺陷只能通知CEP的申請人CEP不與藥品制劑申請掛鉤,可以單獨申請和獲得批準CEP的持有人有義務向藥品上市許可持有人和EDQM通報CEP申請內(nèi)容變更情況歐洲藥典標準適用性證書(CEP)30對比分析–主要針對活性原料藥美國DMF,歐洲ASFM和CEP均可在保密的情況下向藥品管理機構(gòu)提交相關(guān)信息以供API（主要是仿制藥)的質(zhì)量評價保護發(fā)明人的技術(shù)秘密,維護其競爭優(yōu)勢ASMF文件含公開部分,可以向制劑申請人提供對美國DMF和歐洲ASMF的評價主要從作為原料藥對制劑的適用性角度來進行CEP則可以獨立于任何制劑申請,單獨申報和獲得批準31美國DMF可以隨時提交,無需交費;但是只有某個產(chǎn)品申請中參考了該DMF的相關(guān)內(nèi)容時,審評程序才會被啟動歐洲ASMF則必須交費,并與產(chǎn)品申請同時進行關(guān)聯(lián)審評CEP申請需交費,其審評與批準不與藥品申請相關(guān)聯(lián)目前CEP的審批時限約為21個月對比分析–主要針對活性原料藥32其它國家的藥品主控文件系統(tǒng)

由于藥品主控文件系統(tǒng)具有保護生產(chǎn)廠商的商業(yè)機密和避免重復提交的優(yōu)點，世界上其它國家也采用了藥品主控文件系統(tǒng)。這些國家包括，瑞士，澳大利亞，新西蘭，加拿大，和亞洲的日本和韓國。33演講綱要美國藥品主控文件(DMF)美國DMF,歐洲ASMF和CEP的比較RDPAC對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議

34背景信息

中國國家食品藥品監(jiān)督管理局正在起草有關(guān)藥品主控文件系統(tǒng)的指導原則以及研究進行如何將藥品主控文件系統(tǒng)與現(xiàn)行監(jiān)管體系相結(jié)合。PharmAsiaNews,June23,2009

RDPAC藥品研制與開發(fā)行業(yè)委員會于2009成立了DMF工作小組35對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議范圍原料藥原料藥中間體新型輔料(新輔料或輔料的新給藥途徑)新直接接觸藥品的包材及直接接觸藥品的包裝密閉系統(tǒng)36對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議可選/強制可選對那些已經(jīng)由SFDA批準并注冊的產(chǎn)品，不應要求其轉(zhuǎn)換為DMF批準狀態(tài)不作批準或不批準的結(jié)論在DMF滿足審評要求后，在CDE網(wǎng)站上僅公布其受理信息如DMF號，DMF持有人/生產(chǎn)廠以及遞交產(chǎn)品的名稱（原料和中間體的化學名稱等）而DMF公開部分信息不應向公眾披露37對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議多個產(chǎn)地/工藝應允許一個DMF申請包含多個產(chǎn)地和/或替代生產(chǎn)工藝這有助于減少企業(yè)的注冊負擔并有助于節(jié)約SFDA審評資源多個標準如風險可控，應允許一個DMF申請包含不止一個標準以適應于不同用途如有API粒度控制的標準和無API粒度控制的標準這種基于風險的管理也有助于減少企業(yè)的注冊負擔并有助于節(jié)約SFDA審評資源38對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議單次DMF遞交是合適的若被授權(quán)可被多次新藥申請、仿制藥申請及進口藥品申請（包括國際多中心臨床申請)申請參考在單個項目中參考多個DMFs應允許一個新藥申請、仿制藥申請及進口藥品申請（包括國際多中心臨床申請)為單個項目（如API）參考多個DMF39對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議DMF應包括公開和非公開部分兩部分都應由DMF持有人遞交給SFDA(或指定機構(gòu)如CDE)DMF持有人應提供公開部分給新藥申請、仿制藥申請及進口藥品申請（包括國際多中心臨床申請)申請人新藥申請、仿制藥申請及進口藥品申請（包括國際多中心臨床申請)申請人不必重新遞交公開部分機密性對整個DMF,限于DMF持有人和CDE之間對DMF公開部分，限于DMF持有人和新藥、仿制藥及進口藥品（包括國際多中心臨床申請)申請人之間40對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議遞交要求對遞交DMF不應有限定。DMF包括新化合物（NCE）的遞交應獨立于藥品制劑申請(新藥申請、仿制藥申請及進口藥品申請（包括國際多中心臨床申請)）遞交狀態(tài)為保護DMF中包含的專屬信息，在DMF被SFDA（或指定機構(gòu)如CDE）接受后在其網(wǎng)站上僅公布其受理信息，如DMF號，DMF持有人/生產(chǎn)廠以及遞交產(chǎn)品的名稱（原料和中間體的化學名稱等）公開部分的信息僅在DMF持有人，DMF使用人及SFDA（或指定機構(gòu)如CDE）間分享，不得公開披露。41對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議審評要求包含參考DMF授權(quán)信的在中國遞交新藥申請、仿制藥申請及進口藥品申請（包括國際多中心臨床申請)已經(jīng)被審評過的DMF在新的交叉參考中無需再次審評，除非在引用它的新藥申請、仿制藥申請及進口藥品申請（包括國際多中心臨床申請)中有科學性的證明有再審的必要審評標準與中國的NDA申請同樣的基于科學的標準（如ICH指導原則）

42對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議變更/補充/修訂DMF持有人修訂DMF并告知每個受影響的新藥申請、仿制藥申請及進口藥品申請（包括國際多中心臨床申請)申請人,然后相關(guān)申請人遞交變更申請來交叉參考DMF修訂維護責任

DMF持有人應提供年度報告給CDE，告知DMF的變化及授權(quán)使用情況。若連續(xù)兩年沒提供年度報告，CDE可終止該DMF文檔43對中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議缺陷的溝通缺陷的具體內(nèi)容限于CDE與DMF持有人之間。CDE僅需將