主要組織相容性復合體2課件

第八章

主要組織相容性復合體Chapter8majorhistocompatibilitycomplex,MHC主要內容概述HLA復合體的基因結構HLA復合體的遺傳特點HLA分子結構及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學功能HLA與醫(yī)學基本概念SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain基本概念引起排斥反應的抗原→移植抗原（組織相容性抗原）

主要組織相容性抗原:引起快而強的排斥反應

次要組織相容性抗原:引起弱而慢的排斥反應基本概念主要組織相容性抗原系統的編碼基因群→MHC主要組織相容性復合體（MHC）：是一群緊密連鎖的基因群，它所編碼的抗原可引起快而迅速的排斥反應，并在免疫應答和免疫調節(jié)中起重要作用。各種哺乳動物都擁有MHCHLA復合體人類的主要組織相容性復合體（MHC）位于第6號染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人類白細胞抗原）人類的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細胞表面首先發(fā)現于白細胞表面，且白細胞是進行此類抗原研究的最適宜材料來源基本概念MHC指的是一群基因HLA指的是蛋白質分子就人類而言MHC=HLA復合體MHC分子=HLAHLA基因復合體位于人第六號染色體短臂，全長3600-4000kb，239個基因座位，128個功能基因。第一節(jié)MHC的基因定位及結構HLA基因的命名

HLA-DRB1*15:01DRB1：基因座位DR15：相應主型01：相應亞型第二節(jié)HLA的結構、分布與功能抗原肽結合槽一、分子的結構HLA和抗原肽的相互作用HLA和抗原肽的相互作用一、相互作用的分子基礎錨定位：抗原肽與某一特定HLA分子的發(fā)生結合的位置。錨定殘基：抗原肽與某一特定HLA分子的結合起決定性作用的特殊氨基酸殘基。能和同一HLA分子結合的一系列抗原肽其錨定位和錨定殘基往往相同。HLA和抗原肽的相互作用（2）抗原肽和MHC分子相互作用的特點專一性包容性賦予種群適應多變的環(huán)境條件HLA和抗原肽的相互作用二、分布情況第二節(jié)HLA的結構、分布與功能第二節(jié)HLA的結構、分布與功能三、生物學功能參與抗原加工和提呈—啟動免疫應答HLAⅠ類分子遞呈內源性抗原供CD8+T細胞識別HLAⅡ類分子遞呈外源性抗原供CD4+T細胞識別三、生物學功能參與免疫應答的遺傳控制與調節(jié)第二節(jié)HLA的結構、分布與功能Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY……andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYYThenumberoftypesofMHCmoleculecannotbeincreasedadinfinitum….untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariantsofeachtypeofMHCmoleculeincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYR…butbindstothevariantMHCXRandMHCYR三、生物學功能參與T細胞發(fā)育引發(fā)移植排斥反應第二節(jié)HLA的結構、分布與功能介導T細胞經歷陽性選擇介導T細胞經歷陰性選擇——產生MHC限制、自身耐受的多樣性T細胞庫遺傳定律的發(fā)現孟德爾（GregorMendel,1822-1884）

1?；虻姆蛛x定律。雜合體中決定某一性狀的成對遺傳因子，在減數分裂過程中，彼此分離，互不干擾，使得配子中只具有成對遺傳因子中的一個，從而產生數目相等的、兩種類型的配子，且獨立地遺傳給后代，這就是孟德爾的分離規(guī)律。2?；虻淖杂山M合定律。具有兩對（或更多對）相對性狀的親本進行雜交，在F1產生配子時，在等位基因分離的同時，非同源染色體上的非等位基因表現為自由組合，這就是自由組合規(guī)律的實質。也就是說，一對等位基因與另一對等位基因的分離與組合互不干擾，各自獨立地分配到配子中?；颍╣ene）：遺傳因子，帶有遺傳信息的DNA序列；編碼特定蛋白質的DNA序列。等位基因（allele）：位于一對同源染色體上對應位置的一對基因；同源染色體上決定同一性狀的一對基因。等位基因示意圖第三節(jié)HLA復合體的遺傳特征多基因性高度多態(tài)性單元型遺傳連鎖不平衡一、多基因性（polygeny)第三節(jié)HLA復合體的遺傳特征HLA復合體在個體中的基因座多，且不同個體中基因座數目可有變化，各自的產物具有相同或相似的功能。第三節(jié)HLA復合體的遺傳特征二、高度多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）指在一個隨機婚配的群體中，染色體上同一基因座位具有兩個以上等位基因，即可能編碼兩種以上的基因產物；是一個群體概念，不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。HLA抗原特異性和等位基因數HLA多態(tài)性的分子基礎復等位基因共顯性等位基因（allele）：位于一對同源染色體上對應位置的一對基因；同源染色體上決定同一性狀的一對基因。復等位基因（multipleallele）：一對同源染色體上同一對應基因座位上所可能出現的基因系列。等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表型:AB,A,B,O純合子:OO雜合子:AO,BO,ABAOBOABAOOOBO基因型又稱遺傳型，它反映生物體的遺傳構成，即從雙親獲得的全部基因的總和。據估計，人類的結構基因約有3萬~5萬對。因此，整個生物的基因型是無法表示的,遺傳學中具體使用的基因型，往往是指某一性狀的基因型，如白化病的基因型是CC，它只是表示這一對等位基因不能產生酪氨酸酶。所以基因型是從親代獲得的，可能發(fā)育為某種性狀的遺傳基礎。表現型是指生物體所有性狀的總和。但整個生物體的表現型是無法具體表示的。因此,實際使用的表現型,往往也是指生物發(fā)育的某一具體性狀。如體內不能產生酪氨酸酶等。表現型是生物體把遺傳下來的某一性狀發(fā)育的可能變成現實的表現。共顯性：在雜合子狀態(tài)下，同源染色體上的一對等位基因均表達出相應產物。（兩條同源染色體上的一對等位基因共顯性表達，都能編碼相應的分子）AAAAaaAaAaAaaa顯性遺傳：受顯性基因控制，在同源染色體上，兩個同型顯性基因成對存在，或顯性、隱性基因成等位基因存在時，才顯現出來。這種遺傳方式就稱為顯性遺傳。共顯性共顯性大大增加了人群中HLA表型的多樣性二、MHC的多態(tài)性MHC多態(tài)性的意義賦予種群適應多變的環(huán)境條件實現對機體免疫應答的遺傳控制使MHC成為個體的終身遺傳標志增加了尋找同種移植供者的難度三、單體型遺傳基因型：HLA基因在兩條同源染色體上的特定組合表型：HLA基因型的編碼產物（蛋白質分子的型別）單體型：HLA基因在同一染色體上的特定組合單體型遺傳：HLA單元型作為一個單位遺傳給下一代1單倍型遺傳（2）遺傳規(guī)律子女HLA單倍型分別來自父母，按自由組合律，有四種組合方式。親代與子代間必然有一個單倍型相同；同胞之間有三種可能性：2個單倍型完全相同的機率為25%；2個單倍型完全不同的機率為25%；1個單倍型完全相同的機率為50%。（三）HLA復合體遺傳特征InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren四、連鎖不平衡概念基因頻率：在群體中，每一等位基因出現的機會，占該群體全部等位基因之比。連鎖不平衡：在某一群體中，不同座位的某兩個基因出現在同一單倍型上的實際頻率與預期頻率間的差異。即單倍型基因非隨機分布的現象。原因：不清楚，可能是自然選擇的結果意義：與疾病易感性相關HLA-DRB1*0901基因頻率15.6%HLA-DQB1*0701基因頻率21.9%連鎖理論頻率3.4%（0.156×0.219）連鎖實際頻率11.3%連鎖不平衡連鎖不平衡原因：不清楚，可能是自然選擇的結果意義：與疾病易感性相關第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)學HLA與同種器官移植人體移植排斥反應中的主要靶抗原，移植物存活率很大程度上取決于供者和受者之間HLA型別相合的程度。MHC多態(tài)性導致供受者HLA型別的差異移植前HLA分型及交叉配型10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%HLA分子表達異常與疾病的發(fā)生第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)學HLAⅠ類抗原表達異常