中醫(yī)藥與溶石療法

中醫(yī)藥與溶石療法1、流行病學膽石癥的的自然人口發(fā)病我國已上升到10%，德國18%，呈上升趨勢。男女之比1:3，年齡的增加與發(fā)病率成正比；地域以沿海多于內地，城市多于農村，南方多于北方。尿石癥的自然人口發(fā)病率已達到1.16%，呈急劇上升趨勢。男女之比3:1，年齡低齡化，以16—40歲為多；地域以沿海多于內地，南方多于北方，我國最高發(fā)病區(qū)為珠江三角洲、湖南南部、山東膠東地區(qū)。2、溶石療法的最高標準：保留患者臟器的完整恢復臟器生理功能達到病因學治愈3、溶石療法的研究與進展：手術→碎石→排石→溶石醫(yī)患雙方樂于采用的療法：溶→排→碎→取兩種治療辦法或三種治療辦法在一個病例中的使用4、治療方法不斷創(chuàng)新，不斷優(yōu)化手術：由大創(chuàng)口改進為小切口→腹腔鏡→光纖導管取石，由創(chuàng)傷性→無創(chuàng)傷性碎石：由聲振碎石與激光碎石不斷深化研究、不斷創(chuàng)新，安全性與精確性都有提高排石：膽結石、尿結石由五十年代創(chuàng)立總攻療法→單一設計藥物劑型完成排石療法溶石：從無到有，從粗放到精到，從安全到高效，從結石的理化結構再建溶石療法的臨床分類用藥1、中國古代研究：《黃帝內經》：“陰成形，陽化氣，溫則行”，指出我們去認識：結石是作為物質而存在的，按屬性及病因學為陰；陽化氣改善結石病人的生理功能，即能達到結石固體變液體；治療結石按中醫(yī)審證求因，治求其屬，應采用溫運立法，以達溫則行?！侗静菥V目》：硝石，李時珍集注：化七十二石?！督饏T要略》：張仲景專列黃疸、女勞疸、黑疸均為我們提供古代即有結石病，并有相應的治療方藥。2、中醫(yī)藥溶石療法研究及實踐：1）膽石癥文獻檢索：我國中醫(yī)藥最早的溶石療法的文獻為：《消溶肝膽結石片治療肝膽結石病的研究》謝石方，《溫江中醫(yī)藥》，1968，6（6）18從醫(yī)院制劑→健字號藥品批文→省級藥品準字批文→國藥準字批文，歷時24年消石寶二類新藥研究體外溶石試驗①體外溶石試驗A方法與結果取清潔鏈霉素瓶45個,共分3組每組15個小瓶,第1組每瓶裝入膽色素結石100mg(體積平均為ml);第2組每瓶裝入膽固醇結石100mg(0.11ml);第3組每瓶裝入混合結石100mg(0.12ml)。裝入結石后,每組前3瓶,每瓶加入2.5%膽石片清膏藥液;各組4-6號瓶每瓶加入5%膽石片清膏藥液;7-9號瓶,每瓶加入5%膽石通藥液;10-12號瓶每瓶加入0.5%愛活膽通。13-15號瓶每瓶加入0.1%西黃蓍膠液。45瓶每瓶內加入藥液(或對照液)量均為10ml,藥液加完后,將所有小瓶放入37℃恒溫45d,兩天換藥一次,換藥方法用雙層紗布捆緊封閉瓶口,每次濾干藥液后再以6號針頭插入瓶內加入新鮮藥液,換藥至10天、45天時,末次換藥后48hr,經等重紗布過濾藥液,并將瓶放入50℃恒溫箱內,恒溫48hr,取出余下結石用臺式扭力天平稱總重,分別減去瓶重及紗布重得出余下結石重量,結果見表1Tab1膽石片膏、膽石通、愛活膽通對三種結石的體外溶石作用(X±SD)───────────────────────────────────────────時組別2.5%膽石5.0%膽石5.0%膽石通0.5%愛活膽通1%西黃蓍膠液片清膏片清膏間觀察樣品數(shù)(個)33333───────────────────────────────────────────膽結體積(加色余石重(素石溶石重(藥溶石率(%)6.8±1.9*12.4±2.4***9.5±2.1***2.2±2.11.80±2.1膽結體積(十固余石重(醇石溶石重(天溶石率(%)6.00±3.19.0±2.5*4.5±2.614.5±2.0**2.0±2.1混結體積(合余石重(型石溶石重(溶石率───────────────────────────────────────────加膽結體積(色余石重(藥素石溶石重(溶石率(%)57.4±3.8***91.0±0.06***55.7±1.4***8.1±5.02.1±5.7四膽結體積(固余石重(十醇石溶石重(溶石率(%)10.1±2.8*15.1±4.1**11.5±6.346.5±8.1***2.5±3.8五混結體積(合余石重(天型石溶石重(溶石率───────────────────────────────────────────★:體積難于測定，與1%西黃蓍膠液組比*，**P<0.01,***P<0.001.注表1可見:分別以膽石片膏2.5%、5%、膽石通5%、愛活膽通0.5%.(每ml分別含藥重25、50、50、5mg)對三種人體結石均有不同程度的溶解作用,加藥十天,可見膽石片清膏對三種結石溶解作用顯著,或0.01,膽石通對膽色素和混合型結石亦有良好的溶石作用,而5%愛活膽通對膽固醇結石溶解較為明顯,P<0.01。對混合型結石亦有一定的溶石作用,連續(xù)換藥至45天,兩種劑量的膽石片浸膏液對人體膽色素結石的溶石率分別可提高到57.4%、91%,余石部分多呈舒松感。B小結：體外溶石實驗結果表明:膽石片清膏對三種人類結石均有不同程度的溶石作用,對膽色素結石溶解較強。②對豚鼠膽紅素結石的防石作用:A實驗方法與結果分組:豚鼠78只經飼養(yǎng)一周適應環(huán)境后,前72只,按體重均分為4組。第1組18只,為模型組(下稱成石組,每日每只喂致石飼料按20g/100gbw(bw為體重縮寫),以下各組致石飼料均按此喂給);第2組為ig膽石片清膏3g(生藥)/(kg.d)和致石飼料;第3組18只ig膽石片清膏g(生藥)/(kg.d)和致石飼料;第4組18只ig膽石通3g/(kg.d)和致石飼料,以上四組每只豚鼠均上午ig給對照液或藥液,下午分別每只喂給致石飼料,連續(xù)給藥及喂致石飼料98d,余下6只,體重、年齡相近,性別相同,每天每只喂給等量的基礎飼料,連續(xù)喂養(yǎng)98天,作為空白對照組。各組于末次給藥后24hr后斷頭處死,取血分離血清,迅速剖開胸腹,用止血鉗阻斷膽總管,取膽囊,肉眼觀察記錄成石鼠數(shù),計算成石率(成石鼠數(shù)/實驗數(shù)),結果見表2,并用注射器吸取全部膽汁,余下部份,用濾紙吸去水分(吸水時間為2hr),用精密扭力天平稱膽囊壁重,結果見表3;膽汁、血清送檢,測定血清、膽汁中幾種膽色素:(測定方法采用咖啡咽法:利用中國科學院生物研究所上海榮盛試劑廠膽色素分析藥盒,分別測定總膽色素、結合膽色素,計算游離膽色素,結果見表4:

Tab2膽石片清膏、膽石通對豚鼠膽色素結石成石率的影響組別實驗數(shù)(只)劑量(g/kg)成石數(shù)(只)成石率(%)膽汁中有顆粒物(只)膽汁中有絮狀物數(shù)(只)對照組6——000成石組181%西黃膠1688.9124膽石通183(膠囊內容物)6**33.3**4*2膽石片清膏183(生藥)2**2**11.1**1**1膽石片清膏181.5(生藥)6**33.3**5*1與成石組比:**Tab3膽石片清膏、膽石通對成石豚鼠膽囊壁重量的影響組別劑量g/kg實驗數(shù)(只)有石囊數(shù)(個)有石囊壁重(mg.x±SD)無石囊數(shù)(個)無石囊壁重(mg.x±SD)對照組——60066.2±0.7成石組1%西黃膠181656.6±16.4222.0±1.4△△膽石通3(膠囊內容物)186**37.0±21.2*12**5.5±3.7**△△膽石片清膏3(生藥)182**23.0±7.2**16**1.5±3.2**△△膽石片清膏1.5(生藥)186**26.8±3.6**12**3.8±3.9**△△與成石組囊壁比*P<0.05;**P<0.01;與正常組囊壁重比△△Tab4膽石片清膏、膽石通對成石豚鼠血清、膽汁中膽色素含量的影響組別動物數(shù)(只)劑量(g/kg)檢測樣品總膽色素(mmol/L)結合膽色素(mmol/L)游離膽色素(mmol/L)對照組6——血清1.63±0.550.48±0.11.15±0.16膽汁16.8±2.71**4.54±0.71*12.3±0.71*成石組181%西黃膠血清1.95±1.040.59±0.321.36±0.32膽汁25.5±4.81△△8.71±4.75△16.79±4.7△膽石通183(膠囊內容物)血清2.00±0.860.59±0.231.41±0.23膽汁21.4±1.96*△△7.53±1.44△△13.9±1.44△膽石片清膏183(生藥)血清1.51±0.560.52±0.280.99±0.28**膽汁12.7±1.31**△△4.54±0.71**8.16±0.71**△△膽石片清膏181.5(生藥)血清1.81±0.680.56±0.261.25±0.26膽汁16.6±2.84**6.61±0.62△△9.99±0.82**△△與成石組比*P<0.05;**P<0.01;與對照組比△P<0.05,△△

B結果:從剖后可見成石組豚鼠膽囊中多形成了不規(guī)則的結石,其結石外形多呈棕紅色或黑色,多數(shù)可見類似細小油菜籽粒,結構疏松,也有少數(shù)可見長短不一的網(wǎng)狀纖維索狀物,與人類膽色素結石相似;而膽石片清膏3g(生藥)/(kg.d)組18只中僅2只豚鼠的膽囊中有上述典型結石,另外少數(shù)動物可見膽汁混濁現(xiàn)象,其余16只動物的膽囊透明與正常豚鼠膽囊相近。小劑量及膽石通的結果與上述相似,只是成石率比大劑量組高。從表2可見膽石片清膏大劑量組對豚鼠的成石鼠數(shù)減少14只,成石率比成石對照組低77.8%,小劑量與膽石通相似,其成石鼠數(shù)成石率均較成石對照組減少10只,低55.6%,差異非常顯著P均小于0.01;從表3可見吸去膽汁的囊壁重量,無論有結石囊壁或無石囊壁,均可見給藥組比不給藥成石組輕(P<0.01)但均比正常組的囊壁重(P<0.01);陽性藥比實驗藥物的囊壁重。但未見顯著差異。表4可見膽石片清膏,膽石通對成石飼料所引起的豚鼠血清、膽汁中的總膽色素、結合膽色素、游離膽色素的升高均有不同程度的降低作用。降低作用的強弱與藥物劑量有關,此種作用尤以膽汁較為明顯。③小結應用豚鼠膽色素結石模型對膽石片進行的防石試驗及血清、膽汁中的成份分析表明膽石片對豚鼠膽色素結石的形成有顯著的防石效果,可使試驗動物的成石率由88.9%下降至11.1%、33.3%與成石組(或模型組)比P均<0.01,表明本品有良好的防石效果,且能顯著預防成石動物膽汁及血清中的游離膽色素的升高,從而起到良好的防石效果。但本品不影響正常動物的血清,膽汁中的總膽色素,結合膽色素及游離膽色素含量,亦不影響其甘膽酸及總膽汁酸重量,總之,對正常動物的膽汁成分影響不明顯。靶向載體研究：①牛膽水質量標準本品為牛科動物黃牛BostaurusdomesticusGmelin的膽汁,引流收集。[性狀]本品為深綠褐色的粘性液體,內懸浮有大小不等的黃褐色顆粒,氣腥,味苦。[鑒別]取本品2ml,水浴蒸干,殘渣加甲醇2ml使溶解,作為供試品溶液。另取膽酸對照品,加甲醇制成每1ml含1mg的溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995年版一部附錄VIB)試驗,吸取上述兩種溶液各5μl,分別點于同一硅膠G薄層板上,以異戊醇-冰醋酸-水(18:5:3)為展開劑,展開,取出,晾干,噴以10%硫酸乙醇溶液,于105℃烘約5分鐘,至斑點顯色清晰,置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中,在與對照品色譜相應的位置上,顯相同顏色的熒光斑點,且供試品應有2-3個斑點。[檢查]A水分吸取本品ml,置已恒重的蒸發(fā)皿中,精密稱定后,置水浴上蒸干,照水分測定法(《中國藥典》1995年版一部附錄IXH第一法)測定,不得過96.0%。B相對密度照相對密度測定法(《中國藥典》1995年版一部附錄ⅦA)測定,不得低于。[含量測定]吸取本品2ml,置于恒重蒸發(fā)皿中,精密稱定后,水浴蒸干,用甲醇適量(約25ml)轉移至100ml錐形瓶中(注意不能損失),浸泡48小時,濾過,濾液蒸干,殘渣用甲醇溶解并轉移至5ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻作為供試品溶液。另取膽酸對照品,加甲醇制成每1ml含2mg的溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995年版一部附錄VIB)試驗,吸取供試品溶液1μl,對照品溶液2μl、4μl,點于同一硅膠G薄層板上,以氯仿-乙酸乙酯-冰醋酸(5:5:1)為展開劑,展開(展距18cm以上),取出,晾干,噴以10%硫酸乙醇溶液,在105℃烘5-7分鐘,至斑點顯色清晰,取出,在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法（中國藥典1995版一部附錄VIB薄層掃描法）進行掃描,波長:λs=385nm,λR=700nm,測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值,按兩點法計算,即得。本品含膽酸(C24H40O5)不得低于0.7%(g/g)。[性味與歸經]苦、寒。歸肝、膽、肺三經。[功能與主治]清肝明目,利膽通腸,解毒消腫。治風熱目疾,黃疸,便秘,消渴,小兒驚風,癰腫,痔瘡。[用量與用法]內服約g,入片劑、顆粒劑。[貯藏]冷凍貯存。②牛膽水質量標準補充研究資料[名稱]沿用歷史慣用名稱。[采集]引流收集。[來源]從四川省郫縣牛場采集10頭不同體質的牛的牛膽水樣品。[性狀]經觀察數(shù)十批投料樣品和本次十個樣品,顏色均為深綠褐色,由于含膽酸鹽,故味苦。[鑒別]本試驗為牛膽水中膽酸的定性鑒別。[檢查]A為防止牛膽水在貯存過程中摻水,特制定本項水份檢查指標。10個樣品測定資料如下表:樣品編號12345678910均值水份百分含量95.3495.7395.4095.6595.5395.3896.2295.9495.4595.5695.72

以均值95.72%+0.28%=96.0%為標準最高限值。B目的同(1),10個樣品測定數(shù)據(jù)如下表:樣品編號12345678910均值相對密度1.01541.01491.01221.01541.01531.01571.01481.01401.01551.01531.0148

以均值為標準的最低限值。[膽酸含量測定]因為牛膽水中膽酸含量高低,決定牛膽水質量優(yōu)劣,特制定本指標。10個樣品測得資料如下表:樣品編號12345678910均值膽酸含量(g/g)0.79%0.74%0.30%0.82%0.87%0.77%0.91%0.85%0.81%0.83%0.77%

以上均值為0.77%,為保證制成品中的膽酸含量達到0.3%以上,故確定牛膽水中的膽酸含量不得低于0.7%。[性味與歸經]、[功能與主治]、[用量與用法]、[貯藏]均參照文獻擬定。③膽石片促進膽汁增加的研究飼養(yǎng)10頭黃牛行膽囊植入膽囊漏斗引流手術，飼養(yǎng)條件不變，記錄7天每日膽囊引流膽汁數(shù)；連續(xù)7天以竹筒灌入飼養(yǎng)動物膽石片150kg的劑量，分為1日2次，記錄膽汁引流數(shù)，經統(tǒng)計增加膽汁倍。四川省人民醫(yī)院40例膽石癥手術后行總管引流術，飲食、治療條件不變，記錄7天每日膽汁引流數(shù)，連續(xù)7天按每次3g，每日3次，記錄膽汁引流數(shù)，經統(tǒng)計膽汁增加4倍。二期臨床隨機雙盲試驗400例：治療組采用膽石片，總有效率83%，顯愈率42%對照組采用德國愛活膽通，總有效率69%，顯愈率21%統(tǒng)計學處理P<0.01，治療組優(yōu)于對照組3、世界權威論證溶石療法（1）《黃家駟外科學》（P1872）膽結石的溶解：膽固醇相對濃度降低或膽汁酸的相對濃度升高時，此種膽汁稱為膽固醇不飽和膽汁，此時，膽汁中的膽固醇完全處于溶解狀態(tài)，不容易析出結晶；純膽固醇結石若置放在此種不飽和膽汁中，亦可逐步溶解。肝臟1、從門靜脈及體循環(huán)中攝取膽鹽2、全部膽鹽與甘氨酸或牛碘酸結石3、從膽固醇（每日500～600mg）合成膽酸鹽及鵝去氧膽酸4、石膽酸硫酸化5、分泌出的膽鹽進入膽汁膽囊1、濃縮的膽汁門靜脈1、白蛋白與膽鹽結合小腸1、空腸、膽鹽被動性重吸收2、回腸、膽鹽主動性重吸收結腸1、膽鹽去結合2、經細菌脫羥基作用使膽酸鹽形成去氧膽酸鹽，鵝去氧膽酸鹽形成石膽酸鹽3、膽酸鹽一部分重吸收4、膽鹽每日在糞便中排出500～600mg（2）《西氏內科學》（第2卷，第19版，P287）膽鹽肝-腸循環(huán)膽鹽（肝內合成的膽鹽）每日肝腸循環(huán)6-9次，合成3-5g。膽汁中膽鹽的組成為鵝去氧膽酸35%膽酸鹽35%去氧膽酸25%熊去氧膽酸2%石膽酸2%正常是由膽汁中的膽鹽-卵磷脂微膠粒和卵磷脂膽固醇小泡所攜帶，在完全清晰的膽汁微膠粒溶液中，膽固醇處于完全溶解狀態(tài)。膽固醇結石形成的前提是膽固醇過多超過其攜帶能力。膽汁中的膽鹽濃度相對減少，或膽固醇濃度的增加，均可形成結石。2）尿石癥（1）腎結石概述腎結石是臨床常見的重要腎臟疾病。在美國、英國、東南亞和印度等地域發(fā)病較高。國內以廣東、廣西、江蘇、浙江、安徽、河北、山東、陜西、四川、貴州等省發(fā)病較高。腎結石屬于上尿路結石(即腎和輸尿管結石),多見于20-40歲發(fā)病,男女發(fā)病數(shù)之比≈4.5:1。下尿路結石(膀胱和尿道結石)多見于20歲以下青少年,其中1-10歲者占大多數(shù),男女發(fā)病數(shù)之比≈3:1。腎結石的成因尚未完全闡明,多數(shù)學者認為:(1)尿鹽的過飽和狀態(tài);(2)抑制晶體沉積的物質降低,如焦磷酸鹽,二磷酸鹽,粘多糖,小多肽,枸椽酸,鎂和某些氨基酸等降低。90%的腎結石含鈣質,大多由兩種以上的晶體組成。結石按主體成份分類:①草酸鈣結石占71%；②磷酸鈣與碳酸鈣結石占11%；③磷酸銨鎂結石（感染性結石）約占10%；④尿酸結石占7%；⑤胱胺酸結石占1%。結石一當形成,就逐漸增大,造成尿路損傷和梗阻,表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿,腎絞痛,腎積水,并發(fā)感染,腎實質和腎功能損害,嚴重者引起尿毒癥而死亡。腎結石過去多采用開放手術取石不僅受手術創(chuàng)傷之苦和近遠期并發(fā)癥時有發(fā)生,而且術后復發(fā)率高,男性約為80%,女性約為60%,復發(fā)周期短，故大多數(shù)病員難以接受。當今腎結石的治療約有90%病例不再采用開放性手術治療，其中溶排石療法是醫(yī)患雙方樂于首選的療法。凡結石直徑小于8-10mm,無嚴重感染和腎功能損害者均適宜此療法。尋求高效、簡便、安全的治療尿路結石藥物是中外醫(yī)藥學家不斷努力的目標。四川旭華制藥有限公司生產的"石方"牌腎石通沖劑,選用純正中藥材,用科學方法制成沖劑。生產工藝成熟,質量穩(wěn)定,具有化石排石,清熱利濕,消炎解痙,活血止痛的作用。經動物實驗和臨床治療腎結石、輸尿管結石,顯示良好的溶石、排石作用,服藥近期和遠期觀察無毒副作用,符合安全、簡便的要求。（2）腎石通沖劑的藥理試驗綜述藥效學試驗表明：連續(xù)ig腎石通沖劑g/(kg.d)、15g/(kg.d)30天、分別相當于臨床日公斤體重用量的15、30倍(為大鼠等效量的倍、5.56倍)、結果對2%乙醇與1%氯化銨所組成的成石飼料誘發(fā)的大鼠腎結石的抑石率分別為45%、70%與成石模型組比具有顯著的防石效果，對腎結石引起的腎腫脹所致重量及瘀血現(xiàn)象有顯著的抑制作用。但對實驗動物的體重未見明顯影響；ig腎石通g/kg、15g/kg能迅速促進尿排量增加，表現(xiàn)出腎石通具有良好的利尿作用，上述劑量ip給藥對家兔輸尿管的動作電位頻率次數(shù)有顯著提高，證明腎石通有促進輸尿管蠕動的功能，有利腎結石排出。ig腎石通g/kg、15g/kg，對熱板小鼠的痛閾首次舔足反應時間有顯著的延長作用，對0.6%醋酸所致小鼠的扭體反應有明顯的抑制作用，抑制率分別為19.9%、37.4%，表明腎石通具有一定的鎮(zhèn)痛作用。ig腎石通g/(kg.d)、15g/(kg.d)連續(xù)3天，結果1%角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹有明顯抑制作用，說明腎石通對急性炎癥有一定抗炎作用。分別ig腎石通沖劑