毒理學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)點(diǎn)

--.z..z.劑量－效應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反響強(qiáng)度之間的關(guān)系。S劑量-反響關(guān)系：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反響發(fā)生率之間的關(guān)系。替代法又稱(chēng)“3R〞法：優(yōu)化試驗(yàn)方法和技術(shù)，削減受試動(dòng)物的數(shù)量和苦痛，取代整體動(dòng)物試驗(yàn)的方法。毒作用的類(lèi)型②局部或全身作用；③可逆或不行逆作用；④超敏反響⑤特異質(zhì)反響。Zac的危急性大；反之，那么說(shuō)明引起死亡的危急性小。Zch=Limac/Limch。Zch值大，說(shuō)明Limac與Limch之間的劑量圍大，由極稍微的毒效應(yīng)到較為明顯大；反之，那么說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危急性小。④不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)力量的差異。件就可能影響毒效應(yīng)。ADME吸取：是外源化學(xué)物從機(jī)體的接觸部位透過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液的中最終一個(gè)重要環(huán)節(jié)。毒理學(xué)爭(zhēng)論方法的優(yōu)缺點(diǎn)：①流行病學(xué)爭(zhēng)論：優(yōu)：真實(shí)的暴露條件；在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用；測(cè)定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗資、耗時(shí)多；無(wú)安康保護(hù)；難以確定暴露，有混雜暴露問(wèn)題；可檢測(cè)的危急性增加必需到2②受控的臨床爭(zhēng)論：優(yōu)：規(guī)定的限定暴露條件；在③體試驗(yàn)：優(yōu)：易于掌握暴露條件；能測(cè)定多種效應(yīng)；能評(píng)價(jià)宿主持征的作用；能評(píng)價(jià)機(jī)制。缺：動(dòng)物暴露和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露。④體外試驗(yàn)：優(yōu)：影響因素少，易于掌握；可進(jìn)展某些深入的爭(zhēng)論；人力物力花費(fèi)較少。缺：不能全面反映毒作用，不能作為毒性評(píng)價(jià)和危急性評(píng)價(jià)的最終依據(jù)；難以觀看慢性毒作用。藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機(jī)制并舉例：?jiǎn)岱龋阂鸷粑袠幸种?；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細(xì)胞毒藥物對(duì)肺泡的直接損害；胺碘酮：細(xì)胞磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P致癌變作用。常用的致突變?cè)囼?yàn)：細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)〔AmesDNA傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)要點(diǎn)A、敵枯雙、五氯酚鈉。微核試驗(yàn)MNT：原理：是染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錘絲受損傷而小，故稱(chēng)微核。檢測(cè)的終點(diǎn)：染色體或染色單體的損傷；紡錘絲的損傷。Ames試驗(yàn)原理物能否訂正或補(bǔ)償突變體所攜帶的突變轉(zhuǎn)變，推斷其致突變性。有害影響。表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長(zhǎng)轉(zhuǎn)變，構(gòu)造特別，功能缺陷。致突變?cè)囼?yàn)的遺傳學(xué)終點(diǎn)：①DNADNADNA序列轉(zhuǎn)變④染色體完整性轉(zhuǎn)變⑤染色體別離轉(zhuǎn)變。①通過(guò)試驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，LD50為最主要參數(shù)；②通過(guò)觀看動(dòng)物中毒表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡狀況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反響關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生所供給接觸劑量設(shè)計(jì)依據(jù)；④供給毒理學(xué)機(jī)制爭(zhēng)論的初步線索。急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)毒效應(yīng)。亞慢性毒性試驗(yàn)：⑴試驗(yàn)動(dòng)物的選擇：一種為嚙齒類(lèi)，另一種為非嚙齒類(lèi)，以便重〔年齡〕應(yīng)較小。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類(lèi)接觸途染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30天試驗(yàn)不得超過(guò)10g/100g飼料，亞慢性90天試驗(yàn)不得超過(guò)8g/100g飼料，慢性試驗(yàn)不得超過(guò)5g/100g飼料，否那么會(huì)影響，一般在每日上午進(jìn)展，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h毒物可以縮短至1h，8h6h，。亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)的觀看指標(biāo)：外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等；②試驗(yàn)室檢測(cè)工程：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀看、指標(biāo)觀看時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他。靜式與動(dòng)式吸入染毒法的優(yōu)缺點(diǎn)：高，消耗受試物量很大，操作比較簡(jiǎn)單，費(fèi)時(shí)費(fèi)工，易于污染操作室環(huán)境。受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜，毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官.③觀看受試物亞慢性毒性作用的可逆性.④為慢性毒理試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀看指標(biāo)供給依據(jù).⑤為在其異，為受試物毒性機(jī)制爭(zhēng)論和將爭(zhēng)論結(jié)果外推到人供給依據(jù)?；衔飭为?dú)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和.②獨(dú)立作用：當(dāng)兩種或兩種以上外源—間生理關(guān)系較為不親熱，此時(shí)各外源化合物的毒性效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒性效應(yīng).③兩種或兩種以上的外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)總和，即毒性增加.④增加作用：一種化合物對(duì)某些器官加強(qiáng)作用.⑤拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化合物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。機(jī)制。靶分子反響的類(lèi)型作用。⑵共價(jià)結(jié)合：親電子劑以共價(jià)結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反響：自由酶促反響。：大鼠為首選的嚙齒類(lèi)動(dòng)物，動(dòng)物要求剛成年，安康，未曾交配和受孕的，試驗(yàn)動(dòng)物的體重與年齡有肯定的關(guān)系，常用的動(dòng)物體重圍：大鼠180~220g18~25g，兔2~2.5kg；動(dòng)物的性別是雌雄各半。遺傳學(xué)損傷〔致突變作用〕的類(lèi)型及其后果：⑴基因突變：1.依據(jù)基因構(gòu)造的轉(zhuǎn)變2.依據(jù)堿基置換后果分為：①錯(cuò)義突變：突變后引起氨基酸序列轉(zhuǎn)變；②無(wú)義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列轉(zhuǎn)變。3.依據(jù)突變的方向分類(lèi)為正向突變和回復(fù)突變。⑵染色體畸變，包倍體大多不能存活。生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變的后果：⑴生殖細(xì)胞：⑵體細(xì)胞：①癌變〔體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長(zhǎng)轉(zhuǎn)變：生長(zhǎng)緩慢，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常比照均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。⑶構(gòu)造生理、生化、免疫、行為、智力等方面的特別。化學(xué)致突變作用：模式：損傷-修復(fù)-突變。DNA損傷修復(fù)機(jī)制：⒈直接修復(fù)：依靠光聚合酶的光復(fù)活以及依靠烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性〞反響。⒉核苷酸切除修復(fù)：DNA切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是全部生物體最常見(jiàn)的修復(fù)機(jī)制。3.堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶，AP切酶、聚合酶、連接酶。4.錯(cuò)配修復(fù)：識(shí)別5.兩者最大的區(qū)分就是是否需要模板的幫助；6.交聯(lián)修復(fù)：DNA斷裂，機(jī)體啟動(dòng)兩種修復(fù)為無(wú)誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)成組應(yīng)用的：①一組牢靠的試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)包括每一類(lèi)型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。②通常的試驗(yàn)材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培育的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲(chóng)及哺乳動(dòng)物等。包括進(jìn)化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個(gè)系統(tǒng)。③體試驗(yàn)與體外試驗(yàn)協(xié)作。1.DNA構(gòu)造的轉(zhuǎn)變，它是指遺傳物質(zhì)大的轉(zhuǎn)變，染色體構(gòu)造特別的主要類(lèi)型有，缺失、重復(fù)、倒位、易整倍體和多倍體，非整倍體指增加或削減一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。IARC對(duì)化學(xué)致癌物的分類(lèi)：1：對(duì)人類(lèi)是致癌物。對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)充分者屬于本組。②組2A：對(duì)人類(lèi)很可能是致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證2B：對(duì)人類(lèi)是可能致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)非致癌物?；瘜W(xué)致癌的三個(gè)過(guò)程及主要特征：引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。⑴引發(fā)階段：①不行逆性、引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無(wú)法識(shí)別；②對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)系良好，但很難確定閾值。⑵促長(zhǎng)階段：①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長(zhǎng)劑才可維持促長(zhǎng)細(xì)胞群；③對(duì)年輕、飲食和激素大作用。⑶進(jìn)展階段：①生長(zhǎng)速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移力量強(qiáng)；③生化學(xué)和免疫性狀轉(zhuǎn)變?；瘜W(xué)致癌物的分類(lèi)：依據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機(jī)制和模式分類(lèi)：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物〔不需代活化而與親核分子共價(jià)結(jié)合為加合物〕和間接致癌物〔需經(jīng)代活化才有素免疫抑制劑固態(tài)物質(zhì)過(guò)氧化物酶體增生劑細(xì)胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌試驗(yàn)選擇的特點(diǎn)：⑴動(dòng)物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如大、以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。⑵動(dòng)物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共1003個(gè)染毒劑量組和1個(gè)比照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2或1/31/2或1/3。⑷試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。一般狀況下小鼠最少1.5年，大鼠2年。稱(chēng)為著床前喪失。⑵器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以構(gòu)造畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)緩慢。該期是發(fā)生構(gòu)造畸形的關(guān)鍵期，也稱(chēng)致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤(pán)致癌和偶見(jiàn)死胎。⑷圍生期：和誕生后的發(fā)育期圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育特別和兒童期腫瘤。發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)：致畸作用敏感期是器官發(fā)反響曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)：⑴體外初篩試驗(yàn)：①大鼠全胚胎培育；②胚胎細(xì)胞微團(tuán)培育；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。⑵體初篩試驗(yàn)。四階段毒理學(xué)平安性評(píng)價(jià)的主要容及目的：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗(yàn)。目的：主要LD50或LC50，對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)展分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)供給參數(shù)，依據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推想靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗(yàn)。⑵其次階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗(yàn)。目的：了解受試物屢次接觸造成的潛在危害〔14和28階段：亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。目的：亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估量LOAELNOAEL，推測(cè)對(duì)人體安康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇供給參考依據(jù)。生殖毒性試驗(yàn)——觀看對(duì)生殖是否有影響。毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)——了解生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程。⑷第四階段：慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。目的：檢測(cè)受試物與機(jī)體長(zhǎng)NOAEL和LOAEL，推斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)供給參考依據(jù)。外源性化學(xué)物危急