骨髓衰竭與溶血性貧血課件

骨髓衰竭與溶血性貧血骨髓衰竭美國第四十九屆（2007年）血液學(xué)會將再障歸屬于“骨髓衰竭綜合征”進行探討。美國第五十一屆（2009年）血液學(xué)會對再障的治療和醫(yī)療管理進行探討。再生障礙性貧血的治療和醫(yī)療管理，在先天遺傳性的和后天獲得性的骨髓衰竭患者之間是根本不同的。

遺傳性骨髓衰竭綜合征（IBMFS）

許多遺傳性骨髓衰竭綜合征（IBMFS）患者首先呈現(xiàn)給血液學(xué)家的是再障的表現(xiàn)。這些IBMFS包括：范可尼貧血（Fanconianemia）先天性角化不良（dyskeratosiscongenita）舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamondsyndrome，中性粒細(xì)胞減少-胰腺機能不全綜合征）先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥（congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia）先天性再生障礙性貧血（Diamond-Blackfananemia）IBMFS的臨床意義IBMFS的診斷對治療和醫(yī)療管理的選擇產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。再障的標(biāo)準(zhǔn)的造血干細(xì)胞移植方案與某些IBMFS患者增加的相關(guān)移植方案的毒性有關(guān)，如范可尼貧血，先天性角化不良，和舒-戴二氏綜合征。

IBMFS的患者需要專門的減少強度的移植療法，以避免過高的發(fā)病率和死亡率。正如任何罕見的疾病，關(guān)于每一個IBMFS的特定的研究性治療方案的HSCT被推薦以用于改善治療。

骨髓衰竭患者的臨床評估

臨床病史一個完整的臨床病史可能揭示了可疑IBMFS的重要線索。雖然許多研究結(jié)果是孤立的非特異性的，但他們可能需要在骨髓衰竭患者的背景下仔細(xì)考慮。表1：IBMFS的臨床特征。概括了IBMFS的共同特征。這個列表不是詳盡無遺，任何先天性異常和骨髓衰竭的聯(lián)合都需要仔細(xì)考慮遺傳性綜合征。體格檢查對IBMFS的體征的仔細(xì)評估可能為IBMFS的診斷提供重要的線索。與IBMFS有關(guān)的體檢結(jié)果一般不是特定的孤立的，而是需要在并發(fā)骨髓衰竭的背景下考慮的。

頭面部特征可以提供重要線索。比如，小眼，間距縮短，內(nèi)眥褶，和一個寬鼻梁，可能與范可尼貧血有關(guān)。腭裂和小頜畸形與先天性再障有關(guān)。此外還有以下幾方面：骨骼

皮膚心肺泌尿生殖系統(tǒng)血液學(xué)外周血可能重度、輕度減低，甚至缺乏。不明原因的紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥，尤其是有骨髓衰竭家族史、癌癥傾向或體檢異常的，可能是唯一的造血邏輯異常。應(yīng)該排除造成血細(xì)胞減低或紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥的其他原因。

染色體斷裂目前診斷范可尼貧血的金標(biāo)準(zhǔn)是通過接觸斷裂劑如絲裂霉素C（MMC）或雙環(huán)氧丁烷（DEB）增加染色體斷裂來證實。

端粒長度先天性角化不良是由基因突變引起的，影響端粒的修復(fù)。端粒長度正在成為先天性角化不良的新興的有用的檢查。紅細(xì)胞腺苷脫氨酶（eADA）先天性再生障礙性貧血的患者常常有eADA水平的升高。這個結(jié)果的原因未明，但已證明是一個有用的診斷標(biāo)志物。升高的eADA和胎兒血紅蛋白水平，紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥，先天性異常，家族性貧血，和年齡小于1歲，都有利于先天性再生障礙性貧血的診斷，而不是兒童期短暫有紅細(xì)胞減少癥（TEC）。

基因檢測許多與這些綜合征有關(guān)的基因在表2中已經(jīng)闡明，然而，基因檢測陰性也不足以排除這些綜合征。可能更多的基因仍有待確定。

再障治療的回顧性分析ConnieMPiccone

再生障礙性貧血是一種骨髓衰竭綜合征，它以外周血細(xì)胞減少和骨髓增生低下為特征。過去AA曾被認(rèn)為是一種致命性的疾病，現(xiàn)在，應(yīng)用骨髓移植治療和以ATG和CsA為代表的免疫抑制療法在大多數(shù)病人是有效果的。免疫抑制治療（ISA）對恢復(fù)造血干細(xì)胞造血是有效的，但是AA的復(fù)發(fā)以及向MDS的演變成為我們最大的臨床挑戰(zhàn)。另外，對于優(yōu)化CsA用量、CsA用藥持續(xù)時間、優(yōu)化生長因子的應(yīng)用以及他們與發(fā)展為克隆性疾病的關(guān)系，尚沒有一致的意見。超過一半的病人應(yīng)用免疫抑制療法達(dá)到CR。達(dá)到CR的平均時間是15±15個月。平均CsA應(yīng)用時間是15±13個月，生長因子的應(yīng)用時間是8.6±10.7個月。2例病人（3.5%）死亡，其中1例死于與AA不相關(guān)的并發(fā)癥，另一例死于最初的免疫抑制治療失敗后骨髓移植的感染并發(fā)癥。擺脫輸血以來的平均時間是8±11個月（0-54個月不等）。擺脫輸血依賴的時間與免疫抑制治療失敗有明顯相關(guān)性（P=0.010）。免疫抑制治療失敗的病人平均擺脫輸血依賴的時間是17±16個月，而免疫抑制治療有效的病人平均擺脫輸血依賴的時間僅3±3個月。另外，免疫抑制治療失敗與CsA水平也有顯著相關(guān)性(p=0.014)。有非治療性CSA水平的病人增加治療失敗率。在那些無治療患者中，56%的患者不接受CSA治療。免疫抑制治療失敗與骨髓細(xì)胞結(jié)構(gòu)之間沒有顯著相關(guān)性(P=0.251)。其中5%病人被診斷為PNH，沒有病人有MDS的跡象。這3例病人中2例最初的免疫抑制治療失敗。另外有2例病人有細(xì)胞遺傳學(xué)異常（16q-），但未發(fā)展為MDS。（注：介紹的數(shù)值都是均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）。

結(jié)論：目前的免疫抑制治療對大多數(shù)兒童病人是有效的。IST治療失敗與不堅持用CSA治療有關(guān)。對別確診為克隆性疾病的患者來說，IST治療失敗與克隆性疾病的最終發(fā)展可能相關(guān)?？沽馨图?xì)胞球蛋白與抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白的比較

CarlosVallejo,etc.背景免疫抑制療法是不適宜干細(xì)胞移植的再障患者的首選療法，大多數(shù)免疫抑制療法是以抗胸腺球蛋白和環(huán)孢素A為基礎(chǔ)的。與其他國家不同，在西班牙，從03年到07年有兩種抗胸腺細(xì)胞球蛋白被批準(zhǔn)使用：抗淋巴細(xì)胞球蛋白和抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白。所以，共有兩種方案治療再障，而醫(yī)生選擇LG還是TG完全是根據(jù)自己的意愿。大多數(shù)情況下應(yīng)用LG。最近，有限的資料證實了TG的療效，但是沒有全面的研究來比較這兩種療法。這篇文章的目的就是比較再障患者應(yīng)用LG和TG的結(jié)果?；颊吆头椒ㄎ覀冄芯苛?3年到08年應(yīng)用免疫抑制療法的110名再障患者。35人應(yīng)用LG(15mg/kg/day/x5days)，75人應(yīng)用TG(2.5mg/kg/day/x5days)，所有患者都接受甲強龍和環(huán)孢素A治療，在90天、180天、365天時評價結(jié)果。如果患者沒有達(dá)到完全有效的反應(yīng)（CR），就對其進行第二療程的治療，或者進行干細(xì)胞移植，或者放棄治療。第二療程的治療是LG(15mg/kg/day/x5days)TG(3.5mg/kg/day/x5days)。完全有效的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞>1.5x109/L血小板>100x109/L血紅蛋白>120g/L；部分有效的反應(yīng)（PR）標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞>0.5x109/L血小板>20x109/L血紅蛋白>80g/L。結(jié)果第一療程后，31名患者達(dá)CR，20名患者達(dá)PR，總的反應(yīng)率是相似的(LG:49%,TG:45%)。第一療程結(jié)束后35名患者沒有達(dá)CR，接受了第二療程的治療(6withLGand29withTG)；44名患者被迫接受了二線治療。第二療程治療結(jié)束后，14名患者CR，11名患者PR，總的反應(yīng)率也相似LG(67%)andTG(72%)。結(jié)論在治療再障方面，TG與LG的療效相似。使用ATG和環(huán)孢素治療的重型再障患者使用G-CSF治療后可使中性粒細(xì)胞增加并降低感染率和減少住院天數(shù)，但不能改善遠(yuǎn)期療效：它只是EBMT的一項前瞻性，隨機臨床試驗結(jié)果

AndreTichelli,etc.免疫抑制（IS）、ATG和環(huán)孢素是不適合做造血干細(xì)胞移植的重型再生障礙性貧血（AA）患者的首選。這種如G-CSF額外增長因素的作用，長期仍然是一個有爭議的問題。這項研究旨在確定為10％總生存期（OS）和無事件生存率（EFS）的差距。340受試者被錄取。從2002年到2008年，205例隨機，但13人被排除（1不正確診斷;12沒有后續(xù)數(shù)據(jù)）;192可評價分析（95與G-CSF的，沒有G-CSF的97）。這些病人的平均年齡為46歲（2-81），95（49％）是男性，69（36％）有非常嚴(yán)重的AA。AA的兩組之間無年齡，性別，嚴(yán)重程度，治療前輸血人數(shù)的差異。從馬的ATG（Lymphoglobulin）的給予（15mg/kg/BW/dX5的天），或CSA給予5mg/kg/d劑量口服。隨機接受糖基化的G-CSF的患者在從第8天至120(150mg/m2/d,sc)。在6年的總體生存率為75％，但82％的患者是嚴(yán)重AA（P=0.001），重型再障為66％。生存率隨著年齡增長日益下降100％（年齡小于20）和92％（20-40歲），71％（40-60歲），56％（大于60歲）（P小于0.001）。在OS（P=0.64）和EFS中無差異，對于需要移植造成的死亡，惡性和無效事件（P=0.358）在6年中。

當(dāng)G-CSF的已停止，中性粒細(xì)胞中位數(shù)明顯高于30至240天治療組，但這種差異并沒有堅持到360天。重型AA使用G-CSF可減少感染（36％無G-CSF的;24％，與G-CSF的;P=0.006），與住院時間在前90天的治療中。在研究期間死亡44例。死亡的最常見的原因是感染（55％）。兩組之間沒有死亡人數(shù)和死亡原因差異。

然而，在G-CSF的組有更多的晚期死亡（大于3年）（P=0.01）。沒有在無效率方面兩組之間的差異。總體用了73％G-CSF與62％的患者沒用G–CSF對IS有反應(yīng)（P=0.488）。響應(yīng)天數(shù)為30，60，90120，150，180，240和360之間，各治療組相似。57名患者對于治療沒反應(yīng)，和31例復(fù)發(fā)，在第一年的治療中，沒有任何兩組之間的差異。最后，G-CSF的給予與標(biāo)準(zhǔn)是中性粒細(xì)胞數(shù)增加，并減少感染和住院天數(shù)率，主要在AA嚴(yán)重患者。G-CSF的使用沒有改善長期的結(jié)果，也沒有提高生存率，EFS，死亡和復(fù)發(fā)率。G-CSF輔助IS使用，可以降低其感染風(fēng)險。在以前的研究中已經(jīng)考慮到可能提高MDS/AML的風(fēng)險。免疫性溶血性貧血

自身免疫性溶血性貧血

（AIHA）難治性AIHA的治療治療AIHA的標(biāo)準(zhǔn)方法包括激素、脾切除、免疫抑制劑。在過去的幾年里，新的方法已經(jīng)出現(xiàn)而且證明有效。這些新的方法用于不接受脾切除及脾切除無效，或者復(fù)發(fā)的患者，或者激素不耐受的患者。靜脈輸注丙種球蛋白Flores等報道了73例應(yīng)用丙球治療的患者其中29（40%）有反應(yīng)，45名兒童效果較好，其中這些患者肝大，血細(xì)胞水平較低。達(dá)那唑達(dá)那唑用于難治性ITP也應(yīng)用于AIHA治療。Ahn報道達(dá)那唑治療溶貧效果顯著。在另一例17例應(yīng)用強的松和達(dá)那唑治療中，在應(yīng)用一線治療方案中的患者80%反應(yīng)較好，在復(fù)發(fā)和Evans’綜合征的患者治療效果欠佳。

新的免疫抑制劑Howard等報道利用mycophenolatemofetil治療4例AIHA病例。開始每天500mg，以后1000mg。所有4例患者療效較好。另一項法國的研究報道在難治的免疫相關(guān)的血細(xì)胞減少的患者利用此藥治療效果好。單抗在治療B細(xì)胞淋巴瘤方面單抗被認(rèn)可，如利妥昔單抗，治療AIHA方面阿侖單抗（alemtuzumab）還是研究較少。Zecca首先報道一例兒童純紅細(xì)胞再障和溶貧利用利妥昔單抗和丙球成功治療的病例。Shanafelt報道5例病人，其中2例痊愈。另外4例患者合并Evans’綜合征出現(xiàn)血小板減少或者AIHA的反應(yīng)較好，但是不是同時出現(xiàn)。Ramanathan報道2例難治患者經(jīng)利妥昔單抗延長了壽命。有兩組報道對慢性淋巴細(xì)胞白血病后AIHA患者利用利妥昔單抗治療。Gupta報道了應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合阿糖胞苷、地塞米松治療8例難治性AIHA；結(jié)果顯著；在復(fù)發(fā)病例中有5例轉(zhuǎn)換為陰性DAT。D’Arena等報道14例應(yīng)用利妥昔單抗治療患者效果顯著，其中一例是fludarabine合并AIHA。有理由作出以下結(jié)論：單抗特別是利妥昔單抗治療AIHA是安全有效的方法。依據(jù)我們的用藥經(jīng)驗應(yīng)當(dāng)早治療，在更多的有毒免疫抑制劑之前以及脾切除之前。藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血

（DIIHA）

概述藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血（DIIHA）是一種罕見的病癥，這種疾病的診斷需要專門的實驗室來提供最佳的血清學(xué)檢測。在過去的幾十年里，與DIIHA最相關(guān)的藥物以及DIIHA相關(guān)機制的假說已經(jīng)發(fā)生了改變。目前，與DIIHA相關(guān)的最常見的藥物是頭孢替坦，頭孢曲松和氧哌嗪青霉素。DIIHA發(fā)病率通過與自身免疫性溶血性貧血（AIHA）比較，我們粗略的估計DIIHA的發(fā)生率在1/100萬人口，而后者被報道的發(fā)生率在1/8萬人口。40多年的經(jīng)驗告訴我們，AIHA比DIIHA常見10倍。但應(yīng)該是DIIHA被低估了，因為只有非常嚴(yán)重的溶血才會進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查來證實某一種藥物正在導(dǎo)致HA。在過去的40年里，誘發(fā)DIIHA的藥物數(shù)量以及與DIIHA相關(guān)的機制已經(jīng)發(fā)生了變化。在1967年，只有13種藥物受牽涉；在1980年，32種藥物被報道；在2007年，我們回顧了關(guān)于DIIHA的報道并推斷出有125種藥物被證實能夠誘發(fā)DIIHA。這其中3組藥物占主要位置：抗生素占42%，抗炎藥占15%，抗腫瘤藥占11%。主要涉及的特定藥物發(fā)生了重大變化。先鋒霉素類抗生素表2顯示了從1971年到2008年先鋒類抗生素導(dǎo)致的DIIHA個體事件的數(shù)量。表2：被報道的導(dǎo)致免疫性溶血性貧血的先鋒類抗生素*（1971-2008）

頭孢替坦經(jīng)常在一些手術(shù)中應(yīng)用（如剖腹產(chǎn)手術(shù)），我們見過一些年輕健康的女性在手術(shù)頭孢替坦預(yù)防性用藥后出現(xiàn)血紅蛋白尿、血紅蛋白極低（如4g/dl）。這時藥物經(jīng)常不被懷疑，我們知道一些事件，在這些時間中，病人被懷疑術(shù)后感染，然后給予更多的頭孢替坦，結(jié)果導(dǎo)致了致命性的HA（這些事件經(jīng)常不被發(fā)表）。FDA報道了從1985-1997年的85例頭孢替坦導(dǎo)致的HA事件，其中18%（15/85）是致命性的。血紅蛋白平均降低6.7g/dl，平均降低到5.2g/dl。大約一半患者進行了輸血治療。出現(xiàn)腎功能損害的病人占8%。59%的病號接受了頭孢替坦預(yù)防性用藥，50%的HA與手術(shù)有關(guān)。只有18%患者先前曾有頭孢替坦用藥史。在我們的系列研究里，頭孢曲松是第二通常的引起DIIHA的藥物。在用藥后許多兒童發(fā)病了，其中50%是致命性的。通過分析21個DIIHA病人（兒童15人，成人6），我們發(fā)現(xiàn)40%的兒童在用藥后1H內(nèi)出現(xiàn)了溶血。62%病人血紅蛋白降到5g/dl以下，20%降到了1g/dl以下。這些病人中致命性HA的發(fā)生率為38%。兒童通常有頭孢曲松的用藥史，DAT實驗通常是陽性的，在病人的血清中會檢測出頭孢曲松抗體。HA在成人通常沒那么嚴(yán)重，血紅蛋白的減少量、致命性HA的發(fā)生率都比較低，并且一般不會在用藥幾個小時內(nèi)發(fā)生。HA的發(fā)生與頭孢菌素類抗生素有關(guān)，特別是當(dāng)頭孢類藥物用于輔助手術(shù)治療的時候，如果術(shù)中合并輸血，往往會導(dǎo)致誤診。我們有幾例這樣的病例，病人最初都被考慮是輸血引起的溶血，因為DAT檢測結(jié)果是陽性。很少有醫(yī)生會考慮到病人在術(shù)中應(yīng)用了與HA相關(guān)的藥物（如頭孢替安）。一個病人在應(yīng)用頭孢替坦或頭孢曲松后出現(xiàn)了DIIHA，能否換用其他頭孢菌素類藥呢？我們的答案是盡量避免再用其他所有頭孢菌素類抗生素，因為有資料顯示當(dāng)病人在第一次應(yīng)用頭孢菌素的時候出現(xiàn)DIIHA，第二次應(yīng)用這種藥物會導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。并且也有這樣的例子，DIIHA的病人在應(yīng)用了類似于頭孢菌素類藥物的時候?qū)е铝说诙胃訃?yán)重的溶血性貧血。