血液疾病課件：慢性粒細胞白血病復(fù)習(xí)進程

血液疾病課件：慢性粒細胞白血病慢性期

早期無癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大代謝亢進癥狀：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重等腹脹、巨脾、脾梗塞脾區(qū)劇痛

50%肝輕至中度腫大胸骨中下段壓痛陽性白細胞淤滯癥：呼吸窘迫、頭暈、神經(jīng)精神癥狀、血栓

【臨床表現(xiàn)】加速期

不明原因發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、貧血、出血加重及脾臟進行性腫大、原有治療藥物無效。急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，偶有單核、巨核及紅細胞等類型的急性變。預(yù)后極差

1、血象①

WBC：計數(shù)明顯增高，可達（10-200）109L或更高，中性粒細胞顯著增多,可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細胞增多為主；原始和早幼粒細胞5％（加速期及急變期原始細胞增多）

嗜酸、嗜堿粒細胞比例增高

中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性②

RBC：慢性期正常或輕度減少，加速及急變期③

PLT：慢性期正?；?，急變期【實驗室和輔助檢查】2、骨髓象：慢性期增生明顯至極度活躍以粒系為主，粒/紅比例明顯增高中性中、晚幼粒及桿狀核粒細胞明顯增多

原粒10％嗜酸、嗜堿性粒細胞增多

紅系相對減少巨核細胞正常或增多，晚期減少

中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性，治療有效時活性可增高，復(fù)發(fā)時又下降

骨髓活檢：不同程度骨髓纖維化加速期原粒＋早幼粒細胞數(shù)值介于慢性期和急變期之間急變期

原粒＋早幼粒細胞≥30％CML慢性期骨髓象3、細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變90％以上CML患者細胞中出現(xiàn)Ph′染色體（小的22號染色體），顯帶分析為ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR檢查：BCR-ABL融合基因（+）5％CMLBCRABL融合基因陽性，Ph′染色體陰性。Ph染色體見于粒、紅、單核、巨核、淋巴細胞，是確定診斷的依據(jù)加速及急變期易有附加染色體的異常4、血液生化

尿酸

LDH溶菌酶Ph′染色體

t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp

90bp

165bp

21M圖1RT-PCRBcr-abl融合基因電泳圖注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2P210bcr-abl（強酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細胞增殖失控/自主生長﹡抗凋亡﹡黏附缺陷-血細胞提前釋放至循環(huán)BM增生極度活躍肝脾腫大WBC/PLT/RBCv1.白細胞持續(xù)增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改變4.NAP↓5.Ph′染色體6.BCR-ABL融合基因【診斷和鑒別診斷】診斷依據(jù)國際骨髓移植登記組對CML分期標準分期臨床表現(xiàn)

慢性期無明顯癥狀無加速期或急變期特點

加速期常規(guī)治療下難以控制白細胞數(shù)／需加大劑量／停藥間期縮短白細胞倍增時間小于5天骨髓或血中原粒細胞≥10％骨髓或血中原粒細胞＋早幼粒細胞≥20％血中嗜堿性粒細胞＋嗜酸性粒細胞≥20％常規(guī)治療后貧血或血小板減少不改善持續(xù)性血小板數(shù)增高附加染色體異常（涉及新的克?。┢⑦M行性腫大發(fā)生綠色瘤或骨髓纖維化急變期骨髓或血中原粒細胞＋早幼粒細胞≥30％【鑒別診斷】一、Ph′染色體陽性的其他白血病

Ph′染色體陽性急淋無慢性期的CML急淋變臨床表現(xiàn)中度脾腫大脾腫大更明顯

Ph′染色體緩解時消失難以削減復(fù)發(fā)時再現(xiàn)

BCR基因斷裂點50％在M-BCR上游M-BCR

蛋白產(chǎn)物為P190蛋白產(chǎn)物為P210

類白慢粒原發(fā)病感染、惡性腫瘤等無脾不大或輕度腫大明顯（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒顆粒常有常無嗜酸嗜堿細胞正常增多NAP強陽性活性↓Ph（-）（+）治療隨原發(fā)病治愈而消失需特殊治療而緩解二、類白血病反應(yīng)相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細胞鑒別點：多數(shù)WBC＜30109/L

NAP陽性

Ph染色體（-）骨髓纖維化改變：外周血中見幼紅，淚滴樣紅細胞易見骨髓穿刺干抽，骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性

三、骨髓纖維化治療化學(xué)治療干擾素伊馬替尼異基因造血干細胞移植治療原則著重于慢性期的治療，力爭分子水平的緩解和治愈慢性期

CML療效評估指標

血液學(xué)完全緩解（HCR）：血象、骨髓象恢復(fù)正常

細胞遺傳學(xué)緩解顯著細胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）：骨髓Ph陽性細胞＜35％完全細胞遺傳學(xué)緩解（CCyR):

骨髓Ph陽性細胞為0

分子生物學(xué)緩解完全分子學(xué)緩解（CMoR):

BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本定量陰性主要分子學(xué)緩解（MMoR)

BCR/ABL較治療前基數(shù)下降≥3log(一）化學(xué)治療

1.羥基脲

首選化療藥是S期特異性抑制DNA合成劑，起效快，持續(xù)時間短，需小劑量維持。2.白消安（馬利蘭）烷化劑,作用于早期祖細胞

2－3周后細胞開始下降，停藥后仍繼續(xù)下降2-4周

WBC20109L時減半量,WBC10109L時停藥副作用：皮膚色素沉著、肺纖維化、骨髓抑制目前很少應(yīng)用只能達到血液學(xué)緩解，不改變生存期(40個月左右)3.靛玉紅從當歸蘆薈丸主要成分青黛中提取用藥20-40天白細胞下降副作用:腹瀉、惡心、骨關(guān)節(jié)痛、浮腫等4.小劑量阿糖胞苷

15-30mg/m2.dIVD/IH，連用10天常與干擾素合用少數(shù)Ph′（＋）細胞↓,甚或轉(zhuǎn)陰

α干擾素（IFN-α）用法：

300-500萬UIH每周3-7次，持續(xù)一年或更長常與羥基脲、小劑量Ara-C、HHT合用療效：血液學(xué)完全緩解（HCR):50-70%

細胞遺傳學(xué)緩解（CyR)30%-40%。對加速期和急變期的患者無效副作用：發(fā)熱、流感樣癥狀（二）生物治療甲磺酸伊馬替尼（格(三）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）

是特異地針對BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治療藥物

與ABL酪氨酸激酶ATP的結(jié)合位點特異結(jié)合

競爭

↓

阻斷ATP與ABL結(jié)合

抑制

↓ABL將三磷酸腺苷上的磷酸基轉(zhuǎn)移至含有酪氨酸殘基蛋白的磷酸化基團過程↓預(yù)防ABL誘導(dǎo)的細胞增生、凋亡所需能量傳遞還可以抑制其他兩種酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-KitPPPADPPPPPPATP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)底物效應(yīng)分子Bcr-Abl的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶結(jié)構(gòu)域通過磷酸化激活底物蛋白如PI3激酶激活的底物啟動細胞增殖和生存中信號級聯(lián)反應(yīng)Bcr-Abl甲磺酸伊馬替尼：作用機制甲磺酸伊馬替尼占據(jù)了Abl激酶結(jié)構(gòu)域中的ATP結(jié)合位點這阻止了底物磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的缺失抑制了增殖和存活PPPPATPSIGNALING

甲磺酸

伊馬替尼Bcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變期CML

方法：慢性期

400mg/d

急變期和加速期

600-800mg/d療效：慢性期初治

HCR98%；CyR83%；MoR68%

干擾素治療失敗者HCR95%；CyR60%；MoR41%BCL-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰7%副作用：

中性粒細胞↓、血小板↓惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、肌痛問題：維持用藥時間、如何克服耐藥KantarjianH,SawyersC,HochhausA,etal.NEnglJMed.2002;346:645-652TalpazM,SilverRT,DruckerBJ,etal.Blood.2002;99:3530-3539Dataonfile.NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland.

100806040200顯著細胞遺傳學(xué)緩解率完全細胞遺傳學(xué)緩解率慢性早期慢性晚期加速期急變期患者緩解率（％）85%76%49%30%21%15%14%5%越早應(yīng)用格列衛(wèi)細胞遺傳學(xué)緩解率越高!異基因造血干細胞移植（AllOSCT）是唯一能治愈CML的方法時機：慢性期，血液學(xué)緩解后盡早進行條件：HLA相合同胞或無關(guān)供者，45歲以下療效：HLA相合同胞3-5年無病生存率達60-80%

無關(guān)供者3-5年無病生存率達35-57%風(fēng)險：風(fēng)險評估積分≤2分者，移植相關(guān)死亡率≤31％，可作為一線治療風(fēng)險評估積分≥3分者，可先行伊馬替尼治療，無效時再考慮AllOSCT非清髓性造血干細胞移植—年齡較大，不適和常規(guī)移植。自體移植—少數(shù)可獲得短暫細胞學(xué)緩解，存活期長于常規(guī)化療者（四）骨髓移植偶用于伴有腹脹的巨脾以緩解癥狀，不改變病程（五）脾放射按AL化療：緩解率低，緩解期短取慢性期骨髓低溫保存，作為急變時自體骨髓移植